Himalájský program včasného přístupu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let a více v době screeningu.
2. Tělesná hmotnost nad 30 kg.
3. Potvrzený HCC na základě histopatologických nálezů z nádorových tkání.
4. Nesmí podstoupit předchozí systémovou léčbu HCC.
5. Nesmí být způsobilé pro lokoregionální terapii resekabilního HCC. U pacientů, kteří po lokoregionální terapii HCC progredovali, musí být lokoregionální terapie dokončena alespoň 28 dní před základním skenováním programu.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (které není vhodné pro lokoregionální terapii) nebo stadium C (viz Příloha H).
7. Child-Pugh skóre třída A; nebo Child-Pugh třídy B7 nebo B8 podle uvážení ošetřujícího lékaře (viz Příloha I).
8. Pacienti s infekcí HBV, charakterizovanou pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátkami jádra hepatitidy B (anti-HBcAb) s detekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) (≥10 IU/ml nebo nad limitem detekce na místní nebo centrální laboratorní standard), musí být léčena antivirovou terapií podle institucionální praxe, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV DNA
9. Pacienti s infekcí HCV musí mít při zařazení potvrzenou diagnózu HCV charakterizovanou přítomností detekovatelné HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo anti-HCV protilátky (léčba tohoto onemocnění je v souladu s místní institucionální praxí).
10. Nejméně 1 měřitelná léze, předtím neozářená, kterou lze přesně změřit na začátku ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance ( MRI), a který je vhodný pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Léze, která progredovala po předchozí ablaci nebo transarteriální chemoembolizaci (TACE), by mohla být měřitelná, pokud splňuje tato kritéria.

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Kritéria „a“, „b“, „c“ a „f“ nelze splnit při podávání transfuzí, infuzí nebo podpory růstovým faktorem do 14 dnů od zahájení první dávky léčby EAP.

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl
    3. Počet krevních destiček ≥75 000/μL
    4. Celkový bilirubin (TBL) ≤ 2,0 x horní hranice normálu (ULN)
    5. AST a ALT ≤5xULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dl
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,6. Poznámka: Prodloužení INR v důsledku antikoagulancií pro profylaxi (např. fibrilace síní) u pacientů bez jaterní cirhózy může být výjimkou.
    8. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroftem Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo clearance kreatininu v moči za 24 hodin
12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, jak je popsáno v části 5.3.4.
13. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
14. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání EAP včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
15. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] ve Spojených státech [USA], směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/právníka zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

Kritéria vyloučení:

Pacienti by neměli vstupovat do EAP, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Souběžné zařazení do klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
2. Obdrželi jste hodnocený přípravek během 28 dnů před první dávkou léčby EAP.

3. Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby kromě alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s ošetřujícím lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých nelze důvodně očekávat, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s ošetřujícím lékařem.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, studovaný lék nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli léčbu EAP nebo kteroukoli z pomocných látek léčby EAP.
6. Child-Pugh skóre Třída B9; nebo Child-Pugh třída C
7. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 28 dnů po první dávce ošetření EAP.
8. Velký chirurgický výkon (podle definice ošetřujícího lékaře) během 28 dnů před první dávkou léčby EAP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Historie alogenní transplantace orgánů (např. transplantace jater).
10. Anamnéza jaterní encefalopatie během posledních 12 měsíců nebo požadavek na léky k prevenci nebo kontrole encefalopatie (např. žádná laktulóza, rifaximin atd., pokud se používají pro účely jaterní encefalopatie.
11. Klinicky významný ascites, definovaný jako jakýkoli ascites vyžadující nefarmakologickou intervenci (např. paracentézu) k udržení symptomatické kontroly, během 6 měsíců před první léčebnou dávkou EAP. Pacienti se stabilními dávkami diuretik pro ascites po dobu ≥ 2 měsíců jsou způsobilí.
12. Pacienti s trombózou hlavní portální žíly (tj. trombózou hlavního kmene portální žíly, s průtokem krve nebo bez něj) na základním zobrazení.
13. Aktivní nebo dříve zdokumentované GI krvácení (např. jícnové varixy nebo krvácení z vředů) během 12 měsíců. (Poznámka: u pacientů s anamnézou GI krvácení po dobu > 12 měsíců nebo hodnocených ošetřujícím lékařem jako vysoce rizikové pro ezofageální varixy je nutná adekvátní endoskopická terapie podle standardů instituce).
14. Pacient v současnosti vykazuje symptomatickou nebo nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako diastolický krevní tlak >90 mmHg nebo systolický krevní tlak >140 mmHg.
15. Jakýkoli stav narušující polykání pilulek nebo jiná kontraindikace perorální léčby nebo nekontrolovaný průjem.

16. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [kromě divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida hypofyzitida, uveitida atd.]). Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech jsou vyloučeni, pokud to není projednáno s ošetřujícím lékařem a pokud to není považováno za vhodné pro účast na EAP. Výjimkou z tohoto kritéria jsou následující:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
17. Pacienti koinfikovaní HBV a HCV nebo koinfikovaní HBV a virem hepatitidy D (HDV). HBV pozitivní (přítomnost HbsAg a/nebo anti-HBcAb s detekovatelnou HBV DNA); HCV pozitivní (přítomnost anti-HCV protilátek); HDV pozitivní (přítomnost anti-HDV protilátek).
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění (ILD), závažné chronické GI stavy spojené s průjmem, trombóza dolní duté žíly, nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavkem EAP, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

19. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a se známým aktivním onemocněním ≥ 5 let před první dávkou léčby EAP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Pacienti s anamnézou rakoviny prostaty ve stádiu
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
21. Historie nebo současné mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku před vstupem EAP.
22. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
23. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
24. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TBC) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí) nebo virus lidské imunodeficience (HIV; pozitivní HIV 1/2 protilátky).

25. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou léčby EAP. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
26. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou léčby EAP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby EAP a až 30 dní po poslední dávce léčby EAP.
27. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu + tremelimumabu nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii. Neúčastnit se sexuální aktivity podle preferovaného a obvyklého životního stylu pacienta po celou dobu trvání léčby a vymývacích období je přijatelnou praxí.
28. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo tremelimumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
29. Pacienti, kteří dostali anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 před první dávkou léčby EAP.
30. Pacient má jakýkoli stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře narušoval hodnocení programového léku nebo interpretaci bezpečnosti pacienta