Himalaya Early Access -ohjelma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta ja vanhempi seulonnan aikaan.
2. Kehon paino yli 30 kg.
3. Vahvistettu HCC kasvainkudosten histopatologisten löydösten perusteella.
4. Hän ei ole saanut aikaisempaa systeemistä HCC-hoitoa.
5. Ei saa olla oikeutettu lokoregionaaliseen hoitoon resekoitavassa HCC:ssä. Potilaille, jotka etenivät HCC:n paikallisen hoidon jälkeen, paikallisen hoidon on oltava päättynyt vähintään 28 päivää ennen ohjelman perusskannausta.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaihe B (joka ei ole oikeutettu lokoregionaaliseen hoitoon) tai vaihe C (katso liite H).
7. Child-Pugh-pisteet luokka A; tai Child-Pugh-luokka B7 tai B8 hoitavan lääkärin harkinnan mukaan (katso liite I).
8. Potilaat, joilla on HBV-infektio, jolle on tunnusomaista positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineet (anti-HBcAb), joissa on havaittavissa oleva HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) (≥10 IU/ml tai yli havaitsemisrajan paikallista tai keskuslaboratoriostandardi), on hoidettava antiviraalisella hoidolla laitoskäytännön mukaisesti riittävän virussuppression (HBV DNA) varmistamiseksi
9. Potilailla, joilla on HCV-infektio, on oltava vahvistettu HCV-diagnoosi, jolle on tunnusomaista havaittavissa olevan HCV-ribonukleiinihapon (RNA) tai anti-HCV-vasta-aineen läsnäolo ilmoittautumisen yhteydessä (tämän taudin hallinta on paikallisen laitoskäytännön mukaan).
10. Vähintään 1 mitattavissa oleva, aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtöviivalla ≥10 mm pisimmästä halkaisijasta (paitsi imusolmukkeet, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella ( MRI), ja se soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin RECIST 1.1 -ohjeiden mukaisesti (Eisenhauer et al, 2009). Leesio, joka eteni edellisen ablaation tai transarteriaalisen kemoembolisaation (TACE) jälkeen, voi olla mitattavissa, jos se täyttää nämä kriteerit.

11. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty. Kriteerit "a", "b", "c" ja "f" eivät täyty, kun verensiirtoja, infuusioita tai kasvutekijätukea annetaan 14 päivän sisällä EAP-hoidon ensimmäisen annoksen aloittamisesta.

    1. Hemoglobiini ≥9 g/dl
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/μl
    3. Verihiutalemäärä ≥75 000/μl
    4. Kokonaisbilirubiini (TBL) ≤ 2,0 x normaalin yläraja (ULN)
    5. AST ja ALT ≤ 5 x ULN
    6. Albumiini ≥2,8 g/dl
    7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,6. Huomautus: Poikkeuksena voi olla profylaksian antikoagulanttien (esim. eteisvärinä) aiheuttama INR-ajan piteneminen potilailla, joilla ei ole maksakirroosia.
    8. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft Gaultin mukaan (käyttämällä todellista ruumiinpainoa) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma
12. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naisten katsotaan olevan postmenopausaaleja kohdassa 5.3.4 kuvatulla tavalla.
13. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.
14. Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa EAP:n ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien sekä tarkastuksen seuranta mukaan lukien.
15. Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja minkä tahansa paikallisesti vaaditun valtuutuksen (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja tilivelvollisuuslaki [HIPAA] Yhdysvalloissa [USA], Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi EU:ssa), jotka on saatu potilaalta/lakioikeudelta edustaja ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaiden ei tule osallistua EAP:iin, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Samanaikainen ilmoittautuminen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
2. Olet saanut tutkimusvalmistetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta.

3. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta paitsi hiustenlähtö, vitiligo ja sisällyttämiskriteereissä määritellyt laboratorioarvot:

   • Potilaat, joilla on ≥2 asteen neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti hoitavan lääkärin kanssa kuultuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain hoitavan lääkärin kanssa kuultuaan.
4. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimuslääke tai biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
5. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin EAP-hoidolle tai jollekin EAP-hoidon apuaineelle.
6. Child-Pugh-pisteet luokka B9; tai Child-Pugh-luokka C
7. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 28 päivän kuluessa ensimmäisestä EAP-hoitoannoksesta.
8. Suuri kirurginen toimenpide (hoitavan lääkärin määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta. Huomautus: eristettyjen leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
9. Aiemmat allogeeniset elinsiirrot (esim. maksansiirto).
10. Aiempi maksaenkefalopatia viimeisten 12 kuukauden aikana tai enkefalopatian ehkäisyyn tai hallintaan tarkoitettujen lääkkeiden tarve (esim. ei laktuloosia, rifaksimiinia jne., jos niitä käytetään hepaattisen enkefalopatian hoitoon).
11. Kliinisesti merkityksellinen askites, joka määritellään mitä tahansa askitekseksi, joka vaatii ei-farmakologista toimenpiteitä (esim. paracenteesia) oireiden hallinnan ylläpitämiseksi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta. Potilaat, jotka ovat saaneet vakaita annoksia askites-diureetteja ≥ 2 kuukauden ajan, ovat kelvollisia.
12. Potilaat, joilla on pääporttilaskimotromboosi (eli tromboosi porttilaskimon päärungossa, verenkierron kanssa tai ilman) lähtötilanteen kuvantamisessa.
13. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu ruoansulatuskanavan verenvuoto (esim. ruokatorven suonikohju tai haavavuoto) 12 kuukauden sisällä. (Huomautus: potilaille, joilla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa yli 12 kuukauden ajan tai jotka hoitava lääkäri on arvioinut suureksi ruokatorven suonikohjujen riskiksi, tarvitaan riittävä endoskooppinen hoito laitosstandardien mukaisesti).
14. Potilaalla on tällä hetkellä oireenmukainen tai hallitsematon hypertensio, joka määritellään diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg tai systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg.
15. Mikä tahansa tila, joka häiritsee pillereiden nielemistä tai muu oraalisen hoidon vasta-aihe tai hallitsematon ripuli.

16. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [paitsi divertikuloosi], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, nivelreuma , hypofysiitti, uveiitti jne.]). Potilaat, joilla ei ole aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, suljetaan pois, ellei niistä ole keskusteltu hoitavan lääkärin kanssa ja ellei niitä pidetä sopivana EAP:n osallistumiseen. Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
17. Potilaat, joilla on samanaikaisesti HBV- ja HCV-infektio tai HBV- ja hepatiitti D-virus (HDV). HBV-positiivinen (HbsAg:n ja/tai anti-HBcAb:n läsnäolo havaittavan HBV-DNA:n kanssa); HCV-positiivinen (anti-HCV-vasta-aineiden läsnäolo); HDV-positiivinen (anti-HDV-vasta-aineita).
18. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), vakavat krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, alemman onttolaskimon tromboosi, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat EAP-vaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE-riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

19. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla on tunnettu aktiivinen sairaus ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Potilaat, joilla on ollut eturauhassyöpä vaiheessa
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
20. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
21. Aivojen etäpesäkkeitä tai selkäytimen puristushistoria tai nykyinen. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee olla MRI (suositeltava) tai CT, joista kummallakin on mieluiten IV-kontrasti aivoissa ennen EAP:n tuloa.
22. Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
23. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
24. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset löydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV; positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet).

25. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
26. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta. Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta EAP-hoidon aikana ja enintään 30 päivää viimeisen EAP-hoidon annoksen jälkeen.
27. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi+tremelimumabi annoksen jälkeen tai 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen. Seksuaaliseen toimintaan osallistuminen potilaan toivoman ja tavanomaisen elämäntavan mukaisesti hoidon ja huuhtoutumisjaksojen kokonaiskeston aikana on hyväksyttävä käytäntö.
28. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
29. Potilaat, jotka ovat saaneet anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA-4 ennen ensimmäistä EAP-hoitoannosta.
30. Potilaalla on jokin sairaus, joka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan häiritsee ohjelmalääkkeen arviointia tai tulkintaa potilasturvallisuudesta