喜马拉雅抢先体验计划

纳入标准：

1. 筛选时年满 18 岁。
2. 体重超过30公斤。
3. 根据肿瘤组织的组织病理学结果确诊 HCC。
4. 之前不得接受过 HCC 全身治疗。
5. 不得符合可切除 HCC 的局部治疗条件。 对于 HCC 局部区域治疗后进展的患者，局部区域治疗必须在该计划的基线扫描前至少 28 天完成。
6. 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) B 期（不符合局部治疗条件）或 C 期（参见附录 H）。
7. Child-Pugh 评分 A 级；或 Child-Pugh B7 或 B8 级，由主治医师决定（参见附录 I）。
8. 乙型肝炎病毒感染患者，其特征为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（抗-HBcAb）阳性，可检测到HBV脱氧核糖核酸（DNA）（≥10 IU/mL或高于每个地方或地区的检测限值）中心实验室标准），必须按照机构惯例进行抗病毒治疗，以确保充分抑制病毒（HBV DNA
9. 感染 HCV 的患者必须已确诊为 HCV，其特征是在登记时存在可检测的 HCV 核糖核酸 (RNA) 或抗 HCV 抗体（这种疾病的管理是根据当地机构的做法）。
10. 至少有 1 个可测量的病灶，既往未照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像在最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）上准确测量（ MRI），并且适用于根据 RECIST 1.1 指南（Eisenhauer 等人，2009 年）进行准确的重复测量。 先前消融或经动脉化疗栓塞 (TACE) 后进展的病变如果符合这些标准，则可以测量。

11. 足够的器官和骨髓功能，定义如下。 在开始第一剂 EAP 治疗后 14 天内进行的输血、输注或生长因子支持不能满足标准“a”、“b”、“c”和“f”。

    1. 血红蛋白≥9 g/dL
    2. 中性粒细胞绝对计数≥1000/μL
    3. 血小板计数≥75,000/μL
    4. 总胆红素 (TBL) ≤2.0 x 正常上限 (ULN)
    5. AST 和 ALT ≤5xULN
    6. 白蛋白≥2.8 g/dL
    7. 国际标准化比率（INR）≤1.6。 注意：在没有肝硬化的患者中，因预防性抗凝剂（例如心房颤动）而导致的 INR 延长可能是个例外。
    8. 根据 Cockcroft Gault（使用实际体重）或 24 小时尿肌酐清除率确定的计算肌酐清除率≥50 mL/分钟
12. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如第 5.3.4 节所述，女性将被视为绝经后。
13. 必须有至少 12 周的预期寿命。
14. 愿意并能够在 EAP 期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
15. 能够提供书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国 [US] 的健康保险流通与责任法案 [HIPAA]，欧盟 [EU] 欧盟的数据隐私指令）在执行任何协议相关程序之前代表，包括筛选评估。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，患者不应进入 EAP：

1. 同时参加临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
2. 在第一剂 EAP 治疗前 28 天内接受过研究性产品。

3. 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 2 级来自先前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外：

   • 与治疗医师协商后，将根据具体情况对 ≥ 2 级神经病变患者进行评估。
   • 只有在咨询主治医师后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性患者。
4. 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究药物或生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
5. 已知对任何 EAP 治疗或任何 EAP 治疗辅料过敏或过敏。
6. Child-Pugh 评分 B9 级；或 Child-Pugh C 级
7. 首次 EAP 治疗后 28 天内，对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
8. 首次 EAP 治疗前 28 天内进行过大手术（由主治医师定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
9. 同种异体器官移植史（例如肝移植）。
10. 过去 12 个月内有肝性脑病病史或需要药物预防或控制脑病（例如，如果用于肝性脑病，则不使用乳果糖、利福昔明等）。
11. 有临床意义的腹水，定义为在第一次 EAP 治疗剂量前 6 个月内需要非药物干预（例如，穿刺）以维持症状控制的任何腹水。 服用稳定剂量利尿剂治疗腹水≥2 个月的患者符合条件。
12. 基线影像学上门静脉主干血栓形成（即门静脉主干血栓形成，有或没有血流）的患者。
13. 12 个月内有活动性或先前记录的胃肠道出血（例如，食道静脉曲张或溃疡出血）。 （注意：对于胃肠道出血病史超过 12 个月或被主治医师评估为食管静脉曲张高风险的患者，需要根据机构标准进行充分的内窥镜治疗）。
14. 患者目前表现出症状性或不受控制的高血压，定义为舒张压 >90 mmHg 或收缩压 >140 mmHg。
15. 任何干扰吞咽药丸的情况，或其他口服治疗禁忌症，或无法控制的腹泻。

16. 活动性或先前记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者被排除在外，除非与主治医师讨论并认为适合参加 EAP。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
17. HBV和HCV合并感染，或HBV和丁型肝炎病毒（HDV）合并感染的患者。 HBV 阳性（存在 HbsAg 和/或抗 HBcAb 且可检测到 HBV DNA）； HCV 阳性（存在抗 HCV 抗体）； HDV 阳性（存在抗 HDV 抗体）。
18. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病 (ILD)、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、下腔静脉血栓形成、或精神疾病/社交情况会限制对 EAP 要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险，或损害患者提供书面知情同意的能力。

19. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在首次 EAP 治疗前 ≥ 5 年有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
    • 有分期前列腺癌病史的患者
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
20. 软脑膜癌病史。
21. 脑转移或脊髓压迫的病史或当前。 筛选时疑似脑转移的患者应进行 MRI（首选）或 CT，每次都最好在进入 EAP 之前进行脑部 IV 造影剂。
22. 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC。
23. 活动性原发性免疫缺陷病史。
24. 活动性感染，包括结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测），或人类免疫缺陷病毒（HIV；阳性 HIV 1/2 抗体）。

25. 在首次 EAP 治疗前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
26. 在第一剂 EAP 治疗前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 EAP 治疗期间以及最后一剂 EAP 治疗后 30 天内不应接种活疫苗。
27. 怀孕或哺乳期的女性患者，或不愿采用有效避孕措施的具有生育潜力的男性或女性患者，从筛选到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天。 根据患者的偏好和惯常生活方式，在整个治疗期间和洗脱期不进行性活动是一种可接受的做法。
28. 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
29. 在首次 EAP 治疗前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者。
30. 患者有任何情况，主治医师认为会干扰程序药物的评估或患者安全性的解释