Programa de acceso anticipado del Himalaya

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más en el momento de la selección.
2. Peso corporal superior a 30 kg.
3. CHC confirmado basado en hallazgos histopatológicos de tejidos tumorales.
4. No debe haber recibido tratamiento sistémico previo para CHC.
5. No debe ser elegible para terapia locorregional para CHC resecable. Para los pacientes que progresaron después de la terapia locorregional para CHC, la terapia locorregional debe haberse completado al menos 28 días antes de la exploración de referencia para el programa.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio B (que no es elegible para terapia locorregional) o estadio C (consulte el Apéndice H).
7. Puntaje de Child-Pugh Clase A; o Child-Pugh Clase B7 o B8 a discreción del médico tratante (consulte el Apéndice I).
8. Pacientes con infección por VHB, caracterizada por antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos centrales de hepatitis B (anti-HBcAb) positivos con ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHB detectable (≥10 UI/mL o por encima del límite de detección por local o estándar del laboratorio central), deben ser tratados con terapia antiviral, según la práctica institucional para garantizar una supresión viral adecuada (reacción de ADN del VHB).
9. Los pacientes con infección por el VHC deben tener un diagnóstico confirmado de VHC caracterizado por la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable o anticuerpos anti-VHC al momento de la inscripción (el manejo de esta enfermedad es según la práctica institucional local).
10. Al menos 1 lesión medible, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética ( MRI), y que es adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Una lesión que progresó después de una ablación previa o quimioembolización transarterial (TACE) podría ser medible si cumple con estos criterios.

11. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación. Los criterios "a", "b", "c" y "f" no se pueden cumplir con transfusiones, infusiones o apoyo de factor de crecimiento administrado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la primera dosis del tratamiento con EAP.

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μL
    3. Recuento de plaquetas ≥75 000/μL
    4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0 x límite superior normal (LSN)
    5. AST y ALT ≤5xULN
    6. Albúmina ≥2,8 g/dL
    7. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,6. Nota: la prolongación del INR debido a los anticoagulantes para la profilaxis (p. ej., fibrilación auricular) en pacientes sin cirrosis hepática podría ser una excepción.
    8. Depuración de creatinina calculada ≥50 ml/minuto según lo determinado por Cockcroft Gault (utilizando el peso corporal real) o depuración de creatinina en orina de 24 horas
12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas como se describe en la Sección 5.3.4.
13. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
14. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del EAP, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
15. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos [HIPAA] en los Estados Unidos [EE. UU.], Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/legal representante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al EAP si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Inscripción simultánea en un estudio clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Haber recibido un producto en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con EAP.

3. Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico tratante.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico tratante.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, fármaco del estudio o terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos EAP o cualquiera de los excipientes del tratamiento EAP.
6. Puntaje de Child-Pugh Clase B9; o Child-Pugh Clase C
7. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de tratamientos con EAP.
8. Procedimiento de cirugía mayor (según lo definido por el médico tratante) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tratamiento con EAP. Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
9. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos (p. ej., trasplante de hígado).
10. Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o requerimiento de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (p. ej., sin lactulosa, rifaximina, etc. si se usan para la encefalopatía hepática).
11. Ascitis clínicamente significativa, definida como cualquier ascitis que requiera intervención no farmacológica (p. ej., paracentesis) para mantener el control sintomático, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de tratamiento con EAP. Los pacientes que reciben dosis estables de diuréticos para la ascitis durante ≥2 meses son elegibles.
12. Pacientes con trombosis de la vena porta principal (es decir, trombosis en el tronco principal de la vena porta, con o sin flujo sanguíneo) en las imágenes de referencia.
13. Sangrado GI activo o previamente documentado (p. ej., várices esofágicas o sangrado por úlcera) dentro de los 12 meses. (Nota: para los pacientes con antecedentes de hemorragia GI durante >12 meses o evaluados como de alto riesgo de várices esofágicas por el médico tratante, se requiere una terapia endoscópica adecuada de acuerdo con los estándares institucionales).
14. El paciente presenta actualmente hipertensión sintomática o no controlada definida como presión arterial diastólica >90 mmHg o presión arterial sistólica >140 mmHg.
15. Cualquier condición que interfiera con la deglución de las pastillas, u otra contraindicación para la terapia oral, o diarrea no controlada.

16. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [excepto diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide , hipofisitis, uveítis, etc.]). Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años están excluidos a menos que se discuta con el médico tratante y se considere apropiado para la participación en el EAP. Se exceptúan de este criterio:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
17. Pacientes coinfectados por VHB y VHC, o coinfectados por VHB y virus de la hepatitis D (VHD). HBV positivo (presencia de HbsAg y/o anti-HBcAb con ADN de HBV detectable); VHC positivo (presencia de anticuerpos anti-VHC); HDV positivo (presencia de anticuerpos anti-HDV).
18. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, trombosis de la vena cava inferior, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito de EAP, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

19. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y con enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de tratamiento con EAP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Pacientes con antecedentes de cáncer de próstata en estadio
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
21. Antecedentes de, o actual, metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferida) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al EAP.
22. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
23. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
24. Infección activa, incluida la tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos VIH 1/2 positivos).

25. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con EAP. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
26. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de tratamiento con EAP. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben tratamientos con EAP y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento con EAP.
27. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde el cribado hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab+tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. No tener actividad sexual, según el estilo de vida preferido y habitual del paciente, durante la duración total del tratamiento y los períodos de lavado es una práctica aceptable.
28. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
29. Pacientes que hayan recibido anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 antes de la primera dosis del tratamiento con EAP.
30. El paciente tiene cualquier condición que, en opinión del médico tratante, podría interferir con la evaluación del medicamento del programa o la interpretación de la seguridad del paciente.