Himalaya Early Access Program

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år og derover på screeningstidspunktet.
2. Kropsvægt over 30 kg.
3. Bekræftet HCC baseret på histopatologiske fund fra tumorvæv.
4. Må ikke have modtaget tidligere systemisk behandling for HCC.
5. Må ikke være berettiget til lokoregional terapi for resektabel HCC. For patienter, der udviklede sig efter lokoregional behandling for HCC, skal lokoregional behandling være afsluttet mindst 28 dage før baseline-scanningen for programmet.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadie B (der ikke er berettiget til lokoregional terapi) eller stadie C (se appendiks H).
7. Child-Pugh Score Klasse A; eller Child-Pugh klasse B7 eller B8 efter den behandlende læges skøn (se bilag I).
8. Patienter med HBV-infektion, karakteriseret ved positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) (≥10 IE/mL eller over detektionsgrænsen pr. lokal hhv. central laboratoriestandard), skal behandles med antiviral terapi i henhold til institutionel praksis for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV DNA
9. Patienter med HCV-infektion skal have bekræftet diagnose af HCV karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller anti-HCV-antistof ved indskrivning (behandling af denne sygdom er i henhold til lokal institutionel praksis).
10. Mindst 1 målbar læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm) med computeriseret tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse ( MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer (Eisenhauer et al, 2009). En læsion, der udviklede sig efter tidligere ablation eller transarteriel kemoembolisering (TACE), kunne måles, hvis den opfylder disse kriterier.

11. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor. Kriterierne "a", "b", "c" og "f" kan ikke opfyldes med transfusioner, infusioner eller vækstfaktorstøtte indgivet inden for 14 dage efter start af den første dosis af EAP-behandling.

    1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal ≥1000/μL
    3. Blodpladetal ≥75.000/μL
    4. Total bilirubin (TBL) ≤2,0 x øvre normalgrænse (ULN)
    5. AST og ALT ≤5xULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dL
    7. International normaliseret ratio (INR) ≤1,6. Bemærk: INR-forlængelse på grund af antikoagulantia til profylakse (f.eks. atrieflimren) hos patienter uden levercirrhose kan være undtagelsen.
    8. Beregnet kreatininclearance ≥50 ml/minut bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin-kreatininclearance
12. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale som beskrevet i afsnit 5.3.4.
13. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
14. Villig og i stand til at overholde protokollen i hele EAP'ens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.
15. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] i USA [US], EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juristen repræsentant, før der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke indtaste EAP, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Samtidig tilmelding til et klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
2. Har modtaget et forsøgsprodukt inden for 28 dage før den første dosis af EAP-behandling.

3. Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi undtagen alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den behandlende læge.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med den behandlende læge.
4. Enhver samtidig kemoterapi, studiemedicin eller biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
5. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​EAP-behandlingerne eller nogen af ​​EAP-behandlingens hjælpestoffer.
6. Child-Pugh Score Klasse B9; eller Child-Pugh klasse C
7. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 28 dage efter den første dosis af EAP-behandlinger.
8. Større kirurgisk indgreb (som defineret af den behandlende læge) inden for 28 dage før den første dosis af EAP-behandling. Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
9. Anamnese med allogen organtransplantation (f.eks. levertransplantation).
10. Anamnese med hepatisk encefalopati inden for de seneste 12 måneder eller behov for medicin for at forebygge eller kontrollere encefalopati (f.eks. ingen lactulose, rifaximin osv., hvis det bruges til formål med hepatisk encefalopati.
11. Klinisk meningsfuld ascites, defineret som enhver ascites, der kræver ikke-farmakologisk intervention (f.eks. paracentese) for at opretholde symptomatisk kontrol inden for 6 måneder før den første EAP-behandlingsdosis. Patienter på stabile doser af diuretika mod ascites i ≥2 måneder er kvalificerede.
12. Patienter med hovedportalvenetrombose (dvs. trombose i hovedstammen af ​​portalvenen, med eller uden blodgennemstrømning) på baseline-billeddannelse.
13. Aktiv eller tidligere dokumenteret GI-blødning (f.eks. esophageal-varicer eller ulcusblødning) inden for 12 måneder. (Bemærk: for patienter med anamnese med gastrointestinal blødning i >12 måneder eller vurderet som høj risiko for esophageal variceal af den behandlende læge, er tilstrækkelig endoskopisk behandling i henhold til institutionelle standarder påkrævet).
14. Patienten udviser i øjeblikket symptomatisk eller ukontrolleret hypertension defineret som diastolisk blodtryk >90 mmHg eller systolisk blodtryk >140 mmHg.
15. Enhver tilstand, der forstyrrer at sluge piller, eller anden kontraindikation til oral behandling, eller ukontrolleret diarré.

16. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [undtagen divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, arthritis, graves' , hypofysitis, uveitis osv.]). Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år er udelukket, medmindre de diskuteres med den behandlende læge og anses for passende for EAP-deltagelse. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
17. Patienter co-inficeret med HBV og HCV, eller co-inficeret med HBV og hepatitis D-virus (HDV). HBV-positiv (tilstedeværelse af HbsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA); HCV-positiv (tilstedeværelse af anti-HCV-antistoffer); HDV-positiv (tilstedeværelse af anti-HDV-antistoffer).
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom (ILD), alvorlige kroniske GI-tilstande forbundet med diarré, inferior vena cava trombose, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af EAP-krav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

19. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og med kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af EAP-behandling og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Patienter med en historie med prostatacancer på stadium
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
20. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
21. Anamnese med eller aktuelle hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukket) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før EAP-indgang.
22. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
23. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
24. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis) eller human immundefektvirus (HIV; positive HIV 1/2 antistoffer).

25. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af EAP-behandling. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
26. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af EAP-behandling. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager EAP-behandlinger og op til 30 dage efter den sidste dosis af EAP-behandling.
27. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab+tremelimumab eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i henhold til patientens foretrukne og sædvanlige livsstil i hele behandlingens varighed og udvaskningsperioder er en acceptabel praksis.
28. Tidligere randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
29. Patienter, der har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 før den første dosis af EAP-behandling.
30. Patienten har en tilstand, som efter den behandlende læges mening ville forstyrre evalueringen af ​​programlægemidlet eller fortolkningen af ​​patientsikkerheden