Programme d'accès anticipé à l'Himalaya

Critère d'intégration:

1. Avoir 18 ans et plus au moment du dépistage.
2. Poids corporel supérieur à 30 kg.
3. CHC confirmé sur la base des résultats histopathologiques des tissus tumoraux.
4. Ne doit pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour le CHC.
5. Ne doit pas être éligible à la thérapie locorégionale pour le CHC résécable. Pour les patients qui ont progressé après la thérapie locorégionale pour le CHC, la thérapie locorégionale doit avoir été terminée au moins 28 jours avant l'examen initial du programme.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B (qui n'est pas éligible à la thérapie locorégionale) ou stade C (voir l'annexe H).
7. Score de Child-Pugh Classe A ; ou classe Child-Pugh B7 ou B8 à la discrétion du médecin traitant (voir l'annexe I).
8. Patients infectés par le VHB, caractérisés par un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou des anticorps anti-hépatite B (anti-HBcAb) positifs avec de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB détectable (≥ 10 UI/mL ou au-dessus de la limite de détection par standard du laboratoire central), doivent être traités avec un traitement antiviral, conformément à la pratique institutionnelle pour assurer une suppression virale adéquate (ADN du VHB
9. Les patients infectés par le VHC doivent avoir un diagnostic confirmé de VHC caractérisé par la présence d'acide ribonucléique (ARN) ou d'anticorps anti-VHC détectable lors de l'inscription (la gestion de cette maladie est conforme à la pratique institutionnelle locale).
10. Au moins 1 lésion mesurable, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique ( IRM), et qui convient pour des mesures répétées précises selon les directives RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Une lésion qui a progressé après une ablation antérieure ou une chimioembolisation transartérielle (TACE) pourrait être mesurable si elle répond à ces critères.

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous. Les critères « a », « b », « c » et « f » ne peuvent pas être satisfaits avec des transfusions, des perfusions ou un facteur de croissance administré dans les 14 jours suivant le début de la première dose de traitement EAP.

    1. Hémoglobine ≥9 g/dL
    2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/μL
    3. Numération plaquettaire ≥75 000/μL
    4. Bilirubine totale (TBL) ≤2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
    5. AST et ALT ≤5xLSN
    6. Albumine ≥2,8 g/dL
    7. Rapport international normalisé (INR) ≤1,6. Remarque : L'allongement de l'INR dû aux anticoagulants pour la prophylaxie (par exemple, la fibrillation auriculaire) chez les patients sans cirrhose du foie pourrait être une exception.
    8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/minute, déterminée par Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures
12. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées comme décrit dans la section 5.3.4.
13. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
14. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant la durée du PAE, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
15. Capable de fournir un consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] aux États-Unis [US], Union européenne [EU] Directive sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenue auprès du patient/juridique représentant avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer au PAE si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Inscription simultanée dans une étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
2. Avoir reçu un produit expérimental dans les 28 jours précédant la première dose de traitement EAP.

3. Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin traitant.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin traitant.
4. Toute chimiothérapie concomitante, médicament à l'étude ou thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
5. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des traitements EAP ou à l'un des excipients de traitement EAP.
6. Classe de score de Child-Pugh B9 ; ou Child-Pugh Classe C
7. Traitement de radiothérapie à plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 28 jours suivant la première dose de traitements EAP.
8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par le médecin traitant) dans les 28 jours précédant la première dose de traitement PAE. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
9. Antécédents de greffe allogénique d'organe (par exemple, greffe de foie).
10. Antécédents d'encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois ou besoin de médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie (par exemple, pas de lactulose, de rifaximine, etc. s'ils sont utilisés à des fins d'encéphalopathie hépatique.
11. Ascite cliniquement significative, définie comme toute ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (par exemple, paracentèse) pour maintenir le contrôle symptomatique, dans les 6 mois précédant la première dose de traitement EAP. Les patients recevant des doses stables de diurétiques pour l'ascite pendant ≥ 2 mois sont éligibles.
12. Patients présentant une thrombose de la veine porte principale (c'est-à-dire une thrombose dans le tronc principal de la veine porte, avec ou sans flux sanguin) sur l'imagerie de base.
13. Saignement gastro-intestinal actif ou déjà documenté (par exemple, varices œsophagiennes ou saignement d'ulcère) dans les 12 mois. (Remarque : pour les patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale depuis plus de 12 mois ou évalués comme présentant un risque élevé de varices œsophagiennes par le médecin traitant, une thérapie endoscopique adéquate selon les normes institutionnelles est requise).
14. Le patient présente actuellement une hypertension symptomatique ou non contrôlée définie comme une pression artérielle diastolique > 90 mmHg ou une pression artérielle systolique > 140 mmHg.
15. Toute condition interférant avec la déglutition des pilules, ou autre contre-indication à la thérapie orale, ou diarrhée non contrôlée.

16. Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou déjà documentées (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde , hypophysite, uvéite, etc]). Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années sont exclus à moins d'en avoir discuté avec le médecin traitant et jugés appropriés pour la participation au PAE. Font exception à ce critère :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
17. Patients co-infectés par le VHB et le VHC, ou co-infectés par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD). VHB positif (présence d'HbsAg et/ou anti-HBcAb avec ADN VHB détectable) ; VHC positif (présence d'anticorps anti-VHC) ; HDV positif (présence d'anticorps anti-HDV).
18. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle (PID), des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, une thrombose de la veine cave inférieure, ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences du PAE, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

19. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et avec une maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de traitement EAP et à faible risque potentiel de récidive
    • Patients ayant des antécédents de cancer de la prostate de stade
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
20. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
21. Antécédents ou présence actuelle de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une TDM, chacune de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans le PAE.
22. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
23. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
24. Infection active, y compris la tuberculose (TB) (évaluation clinique qui comprend les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH ; anticorps VIH 1/2 positifs).

25. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de traitement EAP. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
26. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement PAE. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent des traitements EAP, et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de traitement EAP.
27. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle, selon le mode de vie préféré et habituel du patient, pendant toute la durée du traitement et des périodes de sevrage est une pratique acceptable.
28. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du groupe de traitement.
29. Patients ayant reçu un anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou un anti-CTLA-4 avant la première dose de traitement EAP.
30. Le patient a une condition qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec l'évaluation du médicament du programme ou l'interprétation de la sécurité du patient