Programma di accesso anticipato dell'Himalaya

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni e oltre al momento dello screening.
2. Peso corporeo superiore a 30 kg.
3. HCC confermato sulla base dei risultati istopatologici dei tessuti tumorali.
4. Non deve aver ricevuto una precedente terapia sistemica per HCC.
5. Non essere idoneo alla terapia locoregionale per HCC resecabile. Per i pazienti che sono progrediti dopo la terapia locoregionale per HCC, la terapia locoregionale deve essere stata completata almeno 28 giorni prima della scansione di riferimento per il programma.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B (che non è idoneo per la terapia locoregionale) o stadio C (fare riferimento all'Appendice H).
7. Punteggio Child-Pugh Classe A; o Child-Pugh Classe B7 o B8 a discrezione del medico curante (fare riferimento all'Appendice I).
8. Pazienti con infezione da HBV, caratterizzati da antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpi centrali dell'epatite B (anti-HBcAb) positivi con acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV rilevabile (≥10 IU/mL o superiore al limite di rilevazione per locale o standard di laboratorio centrale), devono essere trattati con terapia antivirale, come da prassi istituzionale per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA
9. I pazienti con infezione da HCV devono avere una diagnosi confermata di HCV caratterizzata dalla presenza di acido ribonucleico (RNA) HCV rilevabile o anticorpo anti-HCV al momento dell'arruolamento (la gestione di questa malattia è secondo la pratica istituzionale locale).
10. Almeno 1 lesione misurabile, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale ≥10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi, che devono avere come asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Una lesione che è progredita dopo una precedente ablazione o chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) potrebbe essere misurabile se soddisfa questi criteri.

11. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito. I criteri "a", "b", "c" e "f" non possono essere soddisfatti con trasfusioni, infusioni o supporto del fattore di crescita somministrato entro 14 giorni dall'inizio della prima dose di trattamento EAP.

    1. Emoglobina ≥9 g/dL
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μL
    3. Conta piastrinica ≥75.000/μL
    4. Bilirubina totale (TBL) ≤2,0 x limite superiore della norma (ULN)
    5. AST e ALT ≤5xULN
    6. Albumina ≥2,8 g/dL
    7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,6. Nota: il prolungamento dell'INR dovuto agli anticoagulanti per la profilassi (ad es. fibrillazione atriale) in pazienti senza cirrosi epatica potrebbe essere un'eccezione.
    8. Clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/minuto come determinato da Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore
12. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa come descritto nella Sezione 5.3.4.
13. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
14. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dell'EAP, compreso il trattamento, le visite programmate e l'esame, compreso il follow-up.
15. In grado di fornire il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] negli Stati Uniti [US], Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/legale rappresentante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nell'EAP se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Iscrizione concomitante a uno studio clinico a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. - Hanno ricevuto un prodotto sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento EAP.

3. Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico curante.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico curante.
4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, farmaco in studio o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
5. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti EAP o a uno qualsiasi degli eccipienti del trattamento EAP.
6. Classe di punteggio Child-Pugh B9; o classe Child-Pugh C
7. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 28 giorni dalla prima dose di trattamenti EAP.
8. Intervento chirurgico maggiore (come definito dal medico curante) entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento EAP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia di trapianto di organi allogenici (ad es. Trapianto di fegato).
10. Storia di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia (ad esempio, senza lattulosio, rifaximina, ecc. se usati per scopi di encefalopatia epatica.
11. Ascite clinicamente significativa, definita come qualsiasi ascite che richieda un intervento non farmacologico (ad esempio, paracentesi) per mantenere il controllo sintomatico, entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento EAP. Sono ammissibili i pazienti che assumono dosi stabili di diuretici per ascite per ≥2 mesi.
12. Pazienti con trombosi della vena porta principale (ovvero trombosi nel tronco principale della vena porta, con o senza flusso sanguigno) all'imaging di base.
13. Sanguinamento gastrointestinale attivo o precedentemente documentato (ad es. Varici esofagee o sanguinamento da ulcera) entro 12 mesi. (Nota: per i pazienti con anamnesi di emorragia gastrointestinale da >12 mesi o valutati ad alto rischio di varici esofagee dal Medico curante, è necessaria un'adeguata terapia endoscopica secondo gli standard istituzionali).
14. Il paziente presenta attualmente ipertensione sintomatica o incontrollata definita come pressione arteriosa diastolica >90 mmHg o pressione arteriosa sistolica >140 mmHg.
15. Qualsiasi condizione che interferisca con la deglutizione delle pillole o altra controindicazione alla terapia orale o diarrea incontrollata.

16. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (tra cui malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide , ipofisite, uveite, ecc]). I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni sono esclusi a meno che non siano stati discussi con il medico curante e ritenuti appropriati per la partecipazione all'EAP. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
17. Pazienti co-infetti da HBV e HCV, o co-infetti da HBV e virus dell'epatite D (HDV). HBV positivo (presenza di HbsAg e/o anti-HBcAb con HBV DNA rilevabile); HCV positivo (presenza di anticorpi anti-HCV); HDV positivo (presenza di anticorpi anti-HDV).
18. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale (ILD), gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, trombosi della vena cava inferiore, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità al requisito EAP, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

19. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e con malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di trattamento EAP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Pazienti con una storia di cancro alla prostata in stadio
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
20. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
21. Storia di, o attuali, metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso in EAP.
22. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
23. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
24. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV 1/2 positivi).

25. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento EAP. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
26. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento EAP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono trattamenti EAP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento EAP.
27. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento, o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. Non impegnarsi in attività sessuali, secondo lo stile di vita preferito e abituale del paziente, per la durata totale del trattamento e dei periodi di sospensione è una pratica accettabile.
28. Precedente randomizzazione o trattamento in uno studio clinico precedente con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
29. Pazienti che hanno ricevuto anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 prima della prima dose di trattamento EAP.
30. Il paziente presenta qualsiasi condizione che, a parere del medico curante, interferirebbe con la valutazione del farmaco del programma o con l'interpretazione della sicurezza del paziente