Program wczesnego dostępu Himalaya

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat i więcej w momencie badania przesiewowego.
2. Masa ciała powyżej 30 kg.
3. Potwierdzony HCC na podstawie wyników badań histopatologicznych z tkanek nowotworowych.
4. Nie może otrzymać wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej HCC.
5. Nie może kwalifikować się do terapii lokoregionalnej dla resekcyjnego HCC. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła progresja po terapii lokoregionalnej HCC, terapia lokoregionalna musi zostać zakończona co najmniej 28 dni przed skanowaniem wyjściowym programu.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (które nie kwalifikuje się do terapii lokoregionalnej) lub stadium C (patrz Załącznik H).
7. klasa A w skali Childa-Pugha; lub klasa Child-Pugh B7 lub B8 według uznania lekarza prowadzącego (patrz Załącznik I).
8. Pacjenci z zakażeniem HBV, charakteryzujący się obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i (lub) przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBcAb) z wykrywalnym kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności na standard laboratorium centralnego), należy leczyć terapią przeciwwirusową, zgodnie z praktyką instytucjonalną, aby zapewnić odpowiednią supresję wirusową (DNA HBV
9. Pacjenci z zakażeniem HCV muszą mieć potwierdzone rozpoznanie HCV, charakteryzujące się obecnością wykrywalnego kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub przeciwciała anty-HCV w chwili włączenia (leczenie tej choroby odbywa się zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną).
10. Co najmniej 1 mierzalna zmiana, wcześniej nienapromieniowana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego ( MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1 (Eisenhauer i in., 2009). Zmiana, która postępuje po wcześniejszej ablacji lub chemoembolizacji przeztętniczej (TACE), może być mierzalna, jeśli spełnia te kryteria.

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Kryteria „a”, „b”, „c” i „f” nie mogą być spełnione przy transfuzjach, infuzjach lub podawaniu czynnika wzrostu w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia pierwszą dawką EAP.

    1. Hemoglobina ≥9 g/dl
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μl
    3. Liczba płytek krwi ≥75 000/μl
    4. Bilirubina całkowita (TBL) ≤2,0 x górna granica normy (GGN)
    5. AspAT i AlAT ≤5xGGN
    6. Albumina ≥2,8 g/dl
    7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,6. Uwaga: Wyjątkiem może być wydłużenie INR spowodowane antykoagulantami stosowanymi w profilaktyce (np. migotanie przedsionków) u pacjentów bez marskości wątroby.
    8. Obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/minutę, określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub klirens kreatyniny z 24-godzinnego moczu
12. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jak opisano w sekcji 5.3.4.
13. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez czas trwania EAP, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
15. Zdolność do przedstawienia pisemnej świadomej zgody i wszelkich lokalnie wymaganych zezwoleń (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych [HIPAA] w Stanach Zjednoczonych [USA], dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskanych od pacjenta/prawnika przedstawiciela przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni wchodzić do EAP, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Równoczesne włączenie do badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
2. Otrzymali badany produkt w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia EAP.

3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność wg Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym.
4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, badany lek lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
5. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z zabiegów EAP lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leczenia EAP.
6. Wynik Child-Pugh Klasa B9; lub Child-Pugh klasa C
7. Leczenie radioterapią do ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 28 dni od pierwszej dawki zabiegów EAP.
8. Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją lekarza prowadzącego) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki EAP. Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów (np. przeszczep wątroby).
10. Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność przyjmowania leków zapobiegających lub kontrolujących encefalopatię (np.
11. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym, definiowane jako wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli objawów w okresie 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki EAP. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący stałe dawki leków moczopędnych na wodobrzusze przez ≥2 miesiące.
12. Pacjenci z zakrzepicą głównej żyły wrotnej (tj. zakrzepicą w głównym pniu żyły wrotnej, z przepływem krwi lub bez) w wyjściowym badaniu obrazowym.
13. Czynne lub wcześniej udokumentowane krwawienia z przewodu pokarmowego (np. żylaki przełyku lub krwawienia z wrzodów) w ciągu 12 miesięcy. (Uwaga: w przypadku pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie >12 miesięcy lub ocenionymi przez lekarza prowadzącego jako osoby wysokiego ryzyka żylaków przełyku, wymagane jest odpowiednie leczenie endoskopowe zgodnie ze standardami danej placówki).
14. Obecnie u pacjenta występuje objawowe lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg lub skurczowe >140 mmHg.
15. Jakikolwiek stan utrudniający połykanie tabletek lub inne przeciwwskazania do terapii doustnej lub niekontrolowana biegunka.

16. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat są wykluczeni, chyba że zostanie to omówione z lekarzem prowadzącym i zostanie uznane za odpowiednie do udziału w EAP. Wyjątkiem od tego kryterium są:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
17. Pacjenci współzakażeni HBV i HCV lub współzakażeni HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV). HBV dodatni (obecność HbsAg i/lub anty-HBcAb z wykrywalnym DNA HBV); HCV dodatni (obecność przeciwciał anty-HCV); HDV dodatni (obecność przeciwciał anty-HDV).
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc (ILD), poważne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego związane z biegunką, zakrzepica żyły głównej dolnej, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań EAP, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

19. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i ze znaną czynną chorobą ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki EAP io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Pacjenci z historią raka prostaty w stadium zaawansowania
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
20. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
21. Historia lub obecne przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowany) lub CT, każdy najlepiej z kontrastem IV mózgu przed wejściem do EAP.
22. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
23. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
24. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV; dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2).

25. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia EAP. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
26. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia EAP. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas leczenia EAP i do 30 dni po ostatniej dawce leczenia EAP.
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu z tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii. Dopuszczalną praktyką jest niepodejmowanie aktywności seksualnej, zgodnie z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta, przez cały czas trwania leczenia i okresy wymywania.
28. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
29. Pacjenci, którzy otrzymali anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 przed pierwszą dawką leczenia EAP.
30. Pacjent ma jakikolwiek stan, który w opinii lekarza prowadzącego mógłby zakłócić ocenę programu leku lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta