Himalaya Early Access-programma

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar en ouder op het moment van screening.
2. Lichaamsgewicht meer dan 30 kg.
3. Bevestigde HCC op basis van histopathologische bevindingen van tumorweefsels.
4. Mag geen eerdere systemische therapie voor HCC hebben gekregen.
5. Mag niet in aanmerking komen voor locoregionale therapie voor resectabele HCC. Voor patiënten die progressie vertoonden na locoregionale therapie voor HCC, moet de locoregionale therapie ten minste 28 dagen vóór de baseline-scan voor het programma zijn afgerond.
6. Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium B (die niet in aanmerking komt voor locoregionale therapie) of stadium C (zie bijlage H).
7. Child-Pugh-score klasse A; of Child-Pugh klasse B7 of B8 naar goeddunken van de behandelend arts (zie Bijlage I).
8. Patiënten met een HBV-infectie, gekenmerkt door positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantistoffen (anti-HBcAb) met detecteerbaar HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) (≥10 IE/ml of hoger dan de detectielimiet per lokaal of centrale laboratoriumstandaard), moeten volgens de institutionele praktijk worden behandeld met antivirale therapie om adequate virale onderdrukking te garanderen (HBV DNA
9. Patiënten met een HCV-infectie moeten een bevestigde diagnose van HCV hebben, gekenmerkt door de aanwezigheid van detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of anti-HCV-antilichaam bij inschrijving (de behandeling van deze ziekte is volgens de lokale institutionele praktijk).
10. Ten minste 1 meetbare laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as van ≥15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming ( MRI), en dat is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen (Eisenhauer et al, 2009). Een laesie die vorderde na eerdere ablatie of transarteriële chemo-embolisatie (TACE) zou meetbaar kunnen zijn als het aan deze criteria voldoet.

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd. Aan criteria "a", "b", "c" en "f" kan niet worden voldaan met transfusies, infusies of groeifactorondersteuning toegediend binnen 14 dagen na aanvang van de eerste dosis van de EAP-behandeling.

    1. Hemoglobine ≥9 g/dl
    2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μL
    3. Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μL
    4. Totaal bilirubine (TBL) ≤2,0 x bovengrens van normaal (ULN)
    5. ASAT en ALAT ≤5xULN
    6. Albumine ≥2,8 g/dL
    7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,6. Opmerking: INR-verlenging als gevolg van anticoagulantia voor profylaxe (bijv. atriumfibrilleren) bij patiënten zonder levercirrose kan een uitzondering zijn.
    8. Berekende creatinineklaring ≥50 ml/minuut zoals bepaald door Cockcroft Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of 24-uurs creatinineklaring in de urine
12. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd, zoals beschreven in paragraaf 5.3.4.
13. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
14. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het EAP, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoek inclusief follow-up.
15. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en elke plaatselijk vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] in de Verenigde Staten [VS], Europese Unie [EU] Data Privacy Directive in de EU) verkregen van de patiënt/juridische vertegenwoordiger voordat u protocolgerelateerde procedures uitvoert, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet deelnemen aan het EAP als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Gelijktijdige deelname aan een klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
2. Binnen 28 dagen voor de eerste dosis van de EAP-behandeling een onderzoeksproduct hebben gekregen.

3. Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria:

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de behandelend arts.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de behandelend arts.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, studiegeneesmiddel of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de EAP-behandelingen of een van de hulpstoffen van de EAP-behandeling.
6. Child-Pugh-score klasse B9; of Child-Pugh klasse C
7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 28 dagen na de eerste dosis EAP-behandelingen.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de behandelend arts) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de EAP-behandeling. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (bijv. Levertransplantatie).
10. Geschiedenis van hepatische encefalopathie in de afgelopen 12 maanden of behoefte aan medicijnen om encefalopathie te voorkomen of onder controle te houden (bijv. geen lactulose, rifaximine, enz. indien gebruikt voor hepatische encefalopathie.
11. Klinisch relevante ascites, gedefinieerd als alle ascites die niet-farmacologische interventie vereisen (bijv. paracentese) om de symptomen onder controle te houden, binnen 6 maanden vóór de eerste EAP-behandelingsdosis. Patiënten die gedurende ≥2 maanden stabiele doses diuretica voor ascites gebruiken, komen in aanmerking.
12. Patiënten met trombose in de hoofdpoortader (d.w.z. trombose in de hoofdader van de poortader, met of zonder doorbloeding) op basisbeeldvorming.
13. Actieve of eerder gedocumenteerde gastro-intestinale bloeding (bijv. slokdarmspataderen of maagzweerbloeding) binnen 12 maanden. (Opmerking: voor patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen gedurende meer dan 12 maanden of die door de behandelend arts als hoog risico op slokdarmvarices zijn beoordeeld, is adequate endoscopische therapie volgens de institutionele normen vereist).
14. Patiënt vertoont momenteel symptomatische of ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als diastolische bloeddruk >90 mmHg of systolische bloeddruk >140 mmHg.
15. Elke aandoening die het slikken van pillen belemmert, of andere contra-indicaties voor orale therapie, of ongecontroleerde diarree.

16. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [behalve diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis , hypofysitis, uveïtis, enz.]). Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar worden uitgesloten, tenzij besproken met de behandelend arts en geschikt geacht voor EAP-deelname. Uitzondering op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
17. Patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en HCV, of gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en hepatitis D-virus (HDV). HBV-positief (aanwezigheid van HbsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA); HCV-positief (aanwezigheid van anti-HCV-antistoffen); HDV-positief (aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen).
18. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte (ILD), ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, vena cava inferior trombose, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de EAP-vereiste zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.

19. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en met bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van de EAP-behandeling en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van prostaatkanker in het stadium
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
20. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
21. Geschiedenis van of huidige hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met intraveneus contrast van de hersenen voordat EAP wordt opgenomen.
22. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
23. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
24. Actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), of humaan immunodeficiëntievirus (hiv; positieve hiv 1/2 antilichamen).

25. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de EAP-behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
26. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de EAP-behandeling. Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens EAP-behandelingen en tot 30 dagen na de laatste dosis EAP-behandeling.
27. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab+tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie. Het is een acceptabel gebruik om gedurende de totale duur van de behandeling en de wash-outperiodes geen seksuele activiteit uit te oefenen, zoals de voorkeur heeft voor de gebruikelijke levensstijl van de patiënt.
28. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
29. Patiënten die anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen vóór de eerste dosis van de EAP-behandeling.
30. Patiënt heeft een aandoening die, naar de mening van de behandelend arts, de beoordeling van het programmageneesmiddel of de interpretatie van patiëntveiligheid zou verstoren