Программа раннего доступа к Гималаям

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше на момент скрининга.
2. Масса тела более 30 кг.
3. Подтвержденный ГЦР на основании гистопатологических данных опухолевых тканей.
4. Не должен получать предшествующую системную терапию по поводу ГЦК.
5. Не должны иметь права на локорегионарную терапию операбельного ГЦК. У пациентов с прогрессированием после локорегионарной терапии по поводу ГЦК локорегионарная терапия должна быть завершена не менее чем за 28 дней до базового сканирования для программы.
6. Рак печени в Барселонской клинике (BCLC), стадия B (не подходит для локально-регионарной терапии) или стадия C (см. Приложение H).
7. Класс А по шкале Чайлд-Пью; или Класс по Чайлд-Пью B7 или B8 по усмотрению лечащего врача (см. Приложение I).
8. Пациенты с ВГВ-инфекцией, характеризующиеся положительными поверхностными антигенами гепатита В (HBsAg) и/или ядерными антителами к гепатиту В (анти-HBcAb) с обнаруживаемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения на локальную или центральный лабораторный стандарт), необходимо лечить противовирусной терапией в соответствии с институциональной практикой для обеспечения адекватного подавления вируса (ДНК ВГВ
9. Пациенты с ВГС-инфекцией должны иметь подтвержденный диагноз ВГС, характеризующийся наличием обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС или антител к ВГС при регистрации (лечение этого заболевания осуществляется в соответствии с местной практикой учреждения).
10. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне ≥10 мм по наибольшему диаметру (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии ( МРТ) и подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Поражение, которое прогрессировало после предшествующей абляции или трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ), можно измерить, если оно соответствует этим критериям.

11. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже. Критерии «a», «b», «c» и «f» не могут быть выполнены при переливаниях, инфузиях или поддержке факторами роста, проводимой в течение 14 дней после начала лечения первой дозой EAP.

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
    3. Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл
    4. Общий билирубин (ТБЛ) ≤2,0 x верхний предел нормы (ВГН)
    5. АСТ и АЛТ ≤5xВГН
    6. Альбумин ≥2,8 г/дл
    7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,6. Примечание: удлинение МНО из-за антикоагулянтов для профилактики (например, мерцательной аритмии) у пациентов без цирроза печени может быть исключением.
    8. Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин, определенный по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела) или 24-часовому клиренсу креатинина с мочой.
12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, как описано в Разделе 5.3.4.
13. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
14. Желание и способность соблюдать протокол на время действия EAP, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
15. Возможность предоставить письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA] в Соединенных Штатах [США], Директива Европейского Союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от пациента/юридического представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в EAP, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Одновременная регистрация в клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
2. Получили исследуемый продукт в течение 28 дней до первой дозы лечения EAP.

3. Любая нерешенная токсичность Национального института рака (NCI) по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени ≥2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с лечащим врачом.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с лечащим врачом.
4. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
5. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из методов лечения EAP или любому из вспомогательных веществ лечения EAP.
6. Класс по шкале Чайлд-Пью B9; или класс C по Чайлд-Пью
7. Лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 28 дней после первой дозы лечения EAP.
8. Серьезная хирургическая процедура (по определению лечащего врача) в течение 28 дней до первой дозы лечения EAP. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
9. Аллогенная трансплантация органов в анамнезе (например, трансплантация печени).
10. История печеночной энцефалопатии в течение последних 12 месяцев или потребность в лекарствах для предотвращения или контроля энцефалопатии (например, отсутствие лактулозы, рифаксимина и т. д., если они используются для лечения печеночной энцефалопатии.
11. Клинически значимый асцит, определяемый как любой асцит, требующий немедикаментозного вмешательства (например, парацентеза) для поддержания симптоматического контроля в течение 6 месяцев до первой дозы EAP. Пациенты, получающие стабильные дозы диуретиков по поводу асцита в течение ≥2 месяцев, имеют право на участие.
12. Пациенты с тромбозом главной воротной вены (т. е. тромбозом в основном стволе воротной вены, с кровотоком или без него) на исходной визуализации.
13. Активное или ранее подтвержденное желудочно-кишечное кровотечение (например, варикозное расширение вен пищевода или язвенное кровотечение) в течение 12 месяцев. (Примечание: для пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе более 12 месяцев или с высоким риском развития варикозного расширения вен пищевода лечащим врачом требуется адекватная эндоскопическая терапия в соответствии с установленными стандартами).
14. В настоящее время у пациента наблюдается симптоматическая или неконтролируемая гипертензия, определяемая как диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст.
15. Любое состояние, препятствующее проглатыванию таблеток, или другое противопоказание к пероральной терапии, или неконтролируемая диарея.

16. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др.]). Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет исключаются, если это не согласовано с лечащим врачом и не считается подходящим для участия в программе EAP. Исключением из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
17. Пациенты с коинфекцией HBV и HCV или с коинфекцией HBV и вирусом гепатита D (HDV). ВГВ положительный (наличие HbsAg и/или анти-HBcAb с определяемой ДНК ВГВ); HCV положительный (наличие антител к HCV); HDV положительный (наличие анти-HDV антител).
18. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, тромбоз нижней полой вены, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований EAP, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

19. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, с известным активным заболеванием ≥5 лет до первой дозы лечения EAP и низким потенциальным риском рецидива
    • Пациенты с раком простаты в анамнезе стадии
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
20. История лептоменингеального карциноматоза.
21. Имевшиеся в анамнезе или текущие метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, каждое из которых желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до начала EAP.
22. Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
23. История активного первичного иммунодефицита.
24. Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; положительные антитела к ВИЧ 1/2).

25. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы лечения EAP. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация перед компьютерной томографией)
26. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы лечения EAP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время лечения EAP и в течение 30 дней после последней дозы лечения EAP.
27. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы дурвалумаба + тремелимумаба или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Воздержание от сексуальной активности в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента в течение всего периода лечения и периода вымывания является приемлемой практикой.
28. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
29. Пациенты, которые получали анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 до первой дозы лечения EAP.
30. У пациента есть какое-либо заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может помешать оценке препарата программы или интерпретации безопасности пациента.