Himalaya Early Access-Programm

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre und älter zum Zeitpunkt der Vorführung.
2. Körpergewicht über 30 kg.
3. Bestätigtes HCC basierend auf histopathologischen Befunden aus Tumorgewebe.
4. Darf keine vorherige systemische Therapie für HCC erhalten haben.
5. Darf nicht für eine lokoregionäre Therapie bei resezierbarem HCC in Frage kommen. Bei Patienten, die nach einer lokoregionären HCC-Therapie eine Krankheitsprogression erlitten haben, muss die lokoregionäre Therapie mindestens 28 Tage vor dem Baseline-Scan für das Programm abgeschlossen worden sein.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B (das für eine lokoregionäre Therapie nicht geeignet ist) oder Stadium C (siehe Anhang H).
7. Child-Pugh-Score Klasse A; oder Child-Pugh-Klasse B7 oder B8 nach Ermessen des behandelnden Arztes (siehe Anhang I).
8. Patienten mit HBV-Infektion, gekennzeichnet durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBcAb) mit nachweisbarer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) (≥10 I.E./ml oder über der Nachweisgrenze pro lokalem oder zentraler Laborstandard), müssen gemäß der institutionellen Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA
9. Patienten mit HCV-Infektion müssen bei der Aufnahme eine bestätigte HCV-Diagnose haben, die durch das Vorhandensein von nachweisbarer HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder Anti-HCV-Antikörper gekennzeichnet ist (die Behandlung dieser Krankheit erfolgt gemäß der örtlichen institutionellen Praxis).
10. Mindestens 1 messbare Läsion, nicht zuvor bestrahlt, die zu Studienbeginn genau gemessen werden kann ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie ( MRT), und das für genaue Wiederholungsmessungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist (Eisenhauer et al, 2009). Eine nach vorheriger Ablation oder transarterieller Chemoembolisation (TACE) fortschreitende Läsion könnte messbar sein, wenn sie diese Kriterien erfüllt.

11. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert. Die Kriterien „a“, „b“, „c“ und „f“ können nicht mit Transfusionen, Infusionen oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erfüllt werden, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ersten Dosis der EAP-Behandlung verabreicht werden.

    1. Hämoglobin ≥9 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
    3. Thrombozytenzahl ≥75.000/μl
    4. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. AST und ALT ≤5xULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dl
    7. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,6. Hinweis: INR-Verlängerung aufgrund von Antikoagulanzien zur Prophylaxe (z. B. Vorhofflimmern) bei Patienten ohne Leberzirrhose könnte eine Ausnahme sein.
    8. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/Minute, bestimmt nach Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance
12. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wie in Abschnitt 5.3.4 beschrieben.
13. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
14. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer des EAP einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.
15. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] in den Vereinigten Staaten [USA], Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU) vorzulegen, die vom Patienten/Rechtsanwalt eingeholt wurden Vertreter, bevor Sie protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchführen.

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht in das EAP aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung ein Prüfpräparat erhalten haben.

3. Jede ungelöste Toxizität National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

   • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt aufgenommen werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Studienmedikation oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der EAP-Behandlungen oder einen der EAP-Behandlungshilfsstoffe.
6. Child-Pugh-Score-Klasse B9; oder Child-Pugh-Klasse C
7. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis von EAP-Behandlungen.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom behandelnden Arzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
9. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation (z. B. Lebertransplantation).
10. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate oder Bedarf an Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle der Enzephalopathie (z. B. keine Lactulose, Rifaximin usw., wenn sie zum Zweck der hepatischen Enzephalopathie verwendet werden).
11. Klinisch relevanter Aszites, definiert als jeder Aszites, der innerhalb von 6 Monaten vor der ersten EAP-Behandlungsdosis eine nicht-pharmakologische Intervention (z. B. Parazentese) erfordert, um die symptomatische Kontrolle aufrechtzuerhalten. Patienten mit stabilen Dosen von Diuretika gegen Aszites für ≥2 Monate sind geeignet.
12. Patienten mit Hauptpfortaderthrombose (d. h. Thrombose im Hauptstamm der Pfortader, mit oder ohne Blutfluss) bei Ausgangsbildgebung.
13. Aktive oder zuvor dokumentierte GI-Blutungen (z. B. Ösophagusvarizen oder Ulkusblutungen) innerhalb von 12 Monaten. (Hinweis: Bei Patienten mit GI-Blutungen in der Anamnese von > 12 Monaten oder bei Patienten, die vom behandelnden Arzt als hohes Risiko für Ösophagusvarizen eingestuft wurden, ist eine adäquate endoskopische Therapie gemäß den institutionellen Standards erforderlich).
14. Der Patient weist derzeit eine symptomatische oder unkontrollierte Hypertonie auf, definiert als diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder systolischer Blutdruck >140 mmHg.
15. Jeder Zustand, der das Schlucken von Pillen beeinträchtigt, oder andere Kontraindikationen für eine orale Therapie oder unkontrollierter Durchfall.

16. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [außer Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis). , Hypophysitis, Uveitis usw.]). Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren sind ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde mit dem behandelnden Arzt besprochen und für eine EAP-Teilnahme als angemessen erachtet. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
17. Patienten mit einer Koinfektion mit HBV und HCV oder mit einer Koinfektion mit HBV und dem Hepatitis-D-Virus (HDV). HBV-positiv (Vorhandensein von HbsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA); HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern).
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung (ILD), schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, Thrombose der unteren Hohlvene, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der EAP-Anforderung einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

19. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • In kurativer Absicht behandelte Malignität mit bekannter aktiver Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko
    • Patienten mit einer Vorgeschichte von Prostatakrebs im Stadium
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
20. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
21. Vorgeschichte oder aktuelle Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten ein MRT (bevorzugt) oder CT haben, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns vor EAP-Eintrag.
22. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
23. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
24. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV; positive HIV 1/2-Antikörper).

25. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
26. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie EAP-Behandlungen erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der EAP-Behandlung.
27. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab + Tremelimumab oder 90 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab-Monotherapie. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Behandlungs- und Auswaschphasen keine sexuellen Aktivitäten gemäß dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten auszuüben.
28. Frühere Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
29. Patienten, die vor der ersten Dosis der EAP-Behandlung Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben.
30. Der Patient hat eine Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Bewertung des Programmarzneimittels oder die Interpretation der Patientensicherheit beeinträchtigen würde