Programa de Acesso Antecipado do Himalaia

Critério de inclusão:

1. Ter 18 anos ou mais no momento da triagem.
2. Peso corporal superior a 30 kg.
3. CHC confirmado com base em achados histopatológicos de tecidos tumorais.
4. Não deve ter recebido terapia sistêmica anterior para HCC.
5. Não deve ser elegível para terapia locorregional para CHC ressecável. Para pacientes que progrediram após a terapia locorregional para CHC, a terapia locorregional deve ter sido concluída pelo menos 28 dias antes da varredura inicial para o programa.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio B (que não é elegível para terapia locorregional) ou estágio C (consulte o Apêndice H).
7. Pontuação de Child-Pugh Classe A; ou Child-Pugh Classe B7 ou B8, a critério do médico assistente (consulte o Apêndice I).
8. Pacientes com infecção por HBV, caracterizados por antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpos core de hepatite B (anti-HBcAb) com ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV detectável (≥10 UI/mL ou acima do limite de detecção por local ou padrão do laboratório central), devem ser tratados com terapia antiviral, de acordo com a prática institucional para garantir a supressão viral adequada (HBV DNA
9. Pacientes com infecção por HCV devem ter diagnóstico confirmado de HCV caracterizado pela presença de ácido ribonucleico (RNA) HCV detectável ou anticorpo anti-HCV no momento da inscrição (o manejo desta doença é de acordo com a prática institucional local).
10. Pelo menos 1 lesão mensurável, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos, que devem ter como eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética ( MRI), e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009). Uma lesão que progrediu após ablação prévia ou quimioembolização transarterial (TACE) pode ser mensurável se atender a esses critérios.

11. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo. Os critérios "a", "b", "c" e "f" não podem ser atendidos com transfusões, infusões ou suporte de fator de crescimento administrado dentro de 14 dias após o início da primeira dose do tratamento com EAP.

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μL
    3. Contagem de plaquetas ≥75.000/μL
    4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0 x limite superior do normal (LSN)
    5. AST e ALT ≤5xULN
    6. Albumina ≥2,8 g/dL
    7. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,6. Nota: O prolongamento do INR devido a anticoagulantes para profilaxia (por exemplo, fibrilação atrial) em pacientes sem cirrose hepática pode ser exceção.
    8. Depuração de creatinina calculada ≥50 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft Gault (usando o peso corporal real) ou depuração de creatinina na urina de 24 horas
12. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas conforme descrito na Seção 5.3.4.
13. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
14. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o EAP, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
15. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde [HIPAA] nos Estados Unidos [EUA], Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/legal representante antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no EAP se algum dos seguintes critérios de exclusão for atendido:

1. Inscrição simultânea em um estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
2. Ter recebido um produto experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento com EAP.

3. Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

   • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico Responsável.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico assistente.
4. Qualquer quimioterapia concomitante, medicamento do estudo ou terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos tratamentos EAP ou qualquer um dos excipientes do tratamento EAP.
6. Classificação de Child-Pugh Classe B9; ou Child-Pugh Classe C
7. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 28 dias após a primeira dose de tratamentos EAP.
8. Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo Médico Responsável) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento com EAP. Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
9. Histórico de transplante de órgão alogênico (por exemplo, transplante de fígado).
10. História de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia (por exemplo, sem lactulose, rifaximina, etc., se usados ​​para fins de encefalopatia hepática).
11. Ascite clinicamente significativa, definida como qualquer ascite que requer intervenção não farmacológica (por exemplo, paracentese) para manter o controle sintomático, dentro de 6 meses antes da primeira dose de tratamento com EAP. Pacientes em doses estáveis ​​de diuréticos para ascite por ≥2 meses são elegíveis.
12. Pacientes com trombose da veia porta principal (ou seja, trombose no tronco principal da veia porta, com ou sem fluxo sanguíneo) na imagem inicial.
13. Sangramento GI ativo ou previamente documentado (por exemplo, varizes esofágicas ou sangramento de úlcera) dentro de 12 meses. (Observação: para pacientes com histórico de sangramento GI por > 12 meses ou avaliados como de alto risco para varizes esofágicas pelo médico assistente, é necessária terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais).
14. O paciente atualmente apresenta hipertensão sintomática ou não controlada definida como pressão arterial diastólica > 90 mmHg ou pressão arterial sistólica > 140 mmHg.
15. Qualquer condição que interfira com a ingestão de comprimidos, ou outra contra-indicação à terapia oral, ou diarreia descontrolada.

16. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [exceto diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide , hipofisite, uveíte, etc]). Os pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos são excluídos, a menos que sejam discutidos com o médico assistente e considerados adequados para a participação no EAP. São exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
17. Pacientes coinfectados com HBV e HCV, ou coinfectados com HBV e vírus da hepatite D (HDV). HBV positivo (presença de HbsAg e/ou anti-HBcAb com HBV DNA detectável); HCV positivo (presença de anticorpos anti-HCV); HDV positivo (presença de anticorpos anti-HDV).
18. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial (DPI), condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, trombose da veia cava inferior, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com o requisito do EAP, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

19. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e com doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do tratamento com EAP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Pacientes com história de câncer de próstata em estágio
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
20. História de carcinomatose leptomeníngea.
21. Histórico ou atual de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no EAP.
22. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
23. História de imunodeficiência primária ativa.
24. Infecção ativa incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV; anticorpos HIV 1/2 positivos).

25. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento com EAP. As seguintes são exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
26. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do tratamento EAP. Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento com EAP e até 30 dias após a última dose do tratamento com EAP.
27. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de durvalumabe+tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe. Não se envolver em atividade sexual, de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente, durante todo o tratamento e períodos de washout é uma prática aceitável.
28. Randomização ou tratamento anterior em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
29. Pacientes que receberam anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 antes da primeira dose do tratamento com EAP.
30. O paciente tem qualquer condição que, na opinião do médico assistente, interferiria na avaliação do medicamento do programa ou na interpretação da segurança do paciente