Himalaya Early Access Program

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves és idősebb a szűrés időpontjában.
2. 30 kg feletti testtömeg.
3. Megerősített HCC a daganatszövetekből származó hisztopatológiai leletek alapján.
4. Előzetesen nem részesült szisztémás kezelésben HCC miatt.
5. Nem lehet alkalmas a reszekálható HCC lokoregionális terápiájára. Azoknál a betegeknél, akiknél a HCC lokoregionális terápia után progressziója volt, a lokoregionális terápiát legalább 28 nappal a program kiindulási vizsgálata előtt be kell fejezni.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium (amely nem alkalmas lokoregionális terápiára) vagy C stádium (lásd a H függeléket).
7. Child-Pugh pontszám A osztály; vagy Child-Pugh B7 vagy B8 osztály a kezelőorvos döntése alapján (lásd az I. függeléket).
8. HBV-fertőzésben szenvedő betegek, akiket pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és/vagy hepatitis B magantitestek (anti-HBcAb) jellemeznek kimutatható HBV dezoxiribonukleinsavval (DNS) (≥10 NE/mL vagy a kimutatási határ felett helyi ill. központi laboratóriumi standard), vírusellenes terápiával kell kezelni, az intézményi gyakorlatnak megfelelően a megfelelő vírusszuppresszió (HBV DNS) biztosítása érdekében.
9. A HCV-fertőzött betegeknél megerősített HCV-diagnózissal kell rendelkezni, amelyet kimutatható HCV ribonukleinsav (RNS) vagy anti-HCV antitest jelenléte jellemez a felvételkor (a betegség kezelése a helyi intézményi gyakorlat szerint történik).
10. Legalább 1 mérhető, korábban nem besugárzott lézió, amely az alapvonalnál ≥10 mm-nél a leghosszabb átmérőben pontosan mérhető (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással ( MRI), és ez alkalmas a pontos ismételt mérésekre a RECIST 1.1 irányelvek szerint (Eisenhauer et al, 2009). A korábbi abláció vagy transzarteriális kemoembolizáció (TACE) után előrehaladott lézió mérhető lehet, ha megfelel ezeknek a kritériumoknak.

11. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, az alábbiakban meghatározottak szerint. Az "a", "b", "c" és "f" kritériumok nem teljesíthetők transzfúzióval, infúzióval vagy növekedési faktor támogatással az EAP-kezelés első adagjának megkezdését követő 14 napon belül.

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Abszolút neutrofilszám ≥1000/μL
    3. Thrombocytaszám ≥75 000/μL
    4. Összes bilirubin (TBL) ≤ 2,0 x a normál felső határ (ULN)
    5. AST és ALT ≤5xULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dl
    7. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,6. Megjegyzés: Májcirrhosisban nem szenvedő betegeknél a profilaxis céljára szolgáló antikoagulánsok (pl. pitvarfibrilláció) miatti INR-megnyúlás kivétel lehet.
    8. Számított kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, a Cockcroft Gault (tényleges testtömeg alapján) vagy a 24 órás vizelet kreatinin-clearance alapján meghatározva
12. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők posztmenopauzásnak minősülnek az 5.3.4. szakaszban leírtak szerint.
13. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie.
14. Hajlandó és képes betartani a protokollt az EAP időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
15. Képes megadni a betegtől/jogásztól kapott írásos beleegyező nyilatkozatot és bármilyen helyileg szükséges felhatalmazást (pl. Egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény [HIPAA] az Egyesült Államokban [USA], Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban). a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

Kizárási kritériumok:

A betegek nem léphetnek be az EAP-ba, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Egyidejű felvétel klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy az intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
2. Vizsgálati készítményt kapott az EAP-kezelés első adagja előtt 28 napon belül.

3. Bármilyen megoldatlan toxicitás, a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (CTCAE) ≥2 fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek:

   • A ≥2 fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a kezelőorvossal folytatott konzultációt követően.
   • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a kezelőorvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
4. Bármilyen egyidejű kemoterápia, vizsgálati gyógyszer vagy biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
5. Ismert allergia vagy túlérzékenység az EAP-kezelések bármelyikével vagy az EAP-kezelés bármely segédanyagával szemben.
6. Child-Pugh pontszám B9 osztály; vagy Child-Pugh C osztály
7. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónával az EAP kezelések első adagját követő 28 napon belül.
8. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a kezelőorvos által meghatározottak szerint) az EAP-kezelés első adagja előtt 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
9. Allogén szervátültetés (pl. májátültetés) anamnézisében.
10. Hepatikus encephalopathia a kórtörténetében az elmúlt 12 hónapban, vagy az encephalopathia megelőzésére vagy szabályozására szolgáló gyógyszerekre van szükség (pl. nem laktulóz, rifaximin stb., ha hepatikus encephalopathia kezelésére használják).
11. Klinikailag jelentõs ascites, amely nem farmakológiai beavatkozást (pl. paracentézist) igényel a tüneti kontroll fenntartásához, az elsõ EAP-kezelési dózist megelõzõ 6 hónapon belül. Azok a betegek, akik ≥ 2 hónapig stabil dózisú vizelethajtót kapnak ascites kezelésére, jogosultak.
12. Fő portális vénás trombózisban szenvedő betegek (azaz trombózis a portális véna fő törzsében, véráramlással vagy anélkül) a kiindulási képalkotáson.
13. Aktív vagy korábban dokumentált GI vérzés (például nyelőcső visszér vagy fekélyvérzés) 12 hónapon belül. (Megjegyzés: azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében 12 hónapnál hosszabb ideig tartó GI-vérzés szerepel, vagy akiket a kezelőorvos magas kockázatúnak ítélt a nyelőcső-varikózisra, megfelelő endoszkópos terápia szükséges az intézményi előírásoknak megfelelően).
14. A páciens jelenleg tüneti vagy kontrollálatlan hipertóniát mutat, mint a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomás >140 Hgmm.
15. Bármilyen állapot, amely zavarja a tabletták lenyelését, vagy az orális terápia egyéb ellenjavallata, vagy kontrollálatlan hasmenés.

16. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [kivéve a divertikulózist], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis] , hypophysitis, uveitis stb.]). Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha megbeszélték a kezelőorvossal, és megfelelőnek tartják az EAP részvételét. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
17. HBV-vel és HCV-vel, vagy HBV-vel és hepatitis D vírussal (HDV) együtt fertőzött betegek. HBV pozitív (HbsAg és/vagy anti-HBcAb jelenléte kimutatható HBV DNS-sel); HCV pozitív (anti-HCV antitestek jelenléte); HDV pozitív (anti-HDV antitestek jelenléte).
18. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget (ILD), a súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat, amelyek hasmenéssel társulnak, a vena cava inferior trombózisát, vagy olyan pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek, amelyek korlátozzák az EAP-követelménynek való megfelelést, jelentősen növelik a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

19. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat ismert aktív betegségben ≥5 évvel az EAP-kezelés első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Betegek, akiknek a kórelőzményében stádiumú prosztatarák szerepel
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
20. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
21. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió anamnézisében vagy jelenlegi állapotában. Azoknál a betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezni, mindegyiket lehetőleg IV kontrasztanyaggal az EAP belépés előtt.
22. Ismert fibrolamelláris HCC, sarcomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC.
23. Aktív primer immunhiány anamnézisében.
24. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (TB) (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet), vagy humán immunhiány vírust (HIV; pozitív HIV 1/2 antitestek).

25. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az EAP-kezelés első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók előgyógyszereként (pl. CT-vizsgálat előtti gyógyszeres kezelés)
26. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az EAP-kezelés első adagja előtt 30 napon belül. Megjegyzés: a beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát az EAP-kezelés alatt, és az EAP-kezelés utolsó adagját követő 30 napig.
27. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab+tremelimumab utolsó adagja után 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig. Elfogadható gyakorlat, ha a beteg által preferált és megszokott életmód szerint nem folytat szexuális tevékenységet a kezelés és a kimosódás teljes időtartama alatt.
28. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálat során, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
29. Olyan betegek, akik anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4 kezelésben részesültek az EAP-kezelés első adagja előtt.
30. A betegnek olyan állapota van, amely a kezelőorvos véleménye szerint zavarná a program gyógyszer értékelését vagy a betegbiztonság értelmezését.