Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie účinnosti a bezpečnosti jednocyklového tetrodotoxinu v léčbě neuropatické bolesti indukované chemoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥21 let.

o Subjekty a jejich partneři používající přijatelnou metodu antikoncepce. Subjekty ve fertilním věku (viz níže) musí mít při screeningové návštěvě negativní těhotenský test (moč nebo sérum) a musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu až do 30 dnů po konec Léčebného období.

Neplodná žena je žena (definovaná jako postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo chirurgicky sterilní [bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie]) nebo subjekty a jejich partner praktikující 1 z následujících lékařsky přijatelných metod antikoncepce:

• Hormonální metody, jako jsou perorální, implantovatelné, injekční, vaginální kroužky nebo transdermální antikoncepce po dobu minimálně 1 celého cyklu (na základě obvyklého menstruačního cyklu subjektu) před podáním zkušebního léku.
• Úplná abstinence od pohlavního styku od poslední menstruace před podáním zkušebního léku.
• Nitroděložní tělísko.

• Metoda dvojité bariéry (kondomy, houba nebo diafragma se spermicidním želé nebo krémem.

  o Subjekty mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu až do 30 dnů po skončení Období léčby.

• Subjekty s neuropatickou bolestí připisovanou platinové a/nebo taxanové chemoterapii po dobu minimálně 3 měsíců od screeningu.
• Subjekty s rakovinou, které dokončily režim chemoterapie, který zahrnoval taxany nebo platiny (nebo v kombinaci) a nemají žádné klinické známky aktivně progresivního onemocnění. Subjekty musí podstoupit alespoň 90denní vymývací období mezi poslední dávkou cytotoxického chemoterapeutického/radioterapeutického činidla a randomizací. Současná hormonální terapie je povolena.
• Subjekty se skóre 4 nebo vyšším z 10 v dotazníku Diagnosing Neuropathic Pain-DN4 Questionnaire (příloha F) při screeningu.
• Subjekty musí mít alespoň 10 chybějících skóre během 14 dnů před randomizací během jejich základního období.
• Subjekty se středně těžkou až těžkou neuropatickou bolestí, která byla stabilní po dobu 14 dnů. Stabilní bolest bude potvrzena pomocí 11bodového (0-10) NPRS. Pro stanovení středně těžké nebo těžké stabilní bolesti musí být průměrné denní skóre bolesti během 14denního základního období ≥ 4 s kolísáním denního skóre bolesti o ≤ 2 body ve zvýšení nebo snížení. Subjekty s průměrným skóre bolesti >9 ve výchozím stavu budou vyloučeny.
• Subjekty se skóre výkonnostního stavu skupiny východní kooperativní onkologie 0 nebo 1 (Oken a kol., 1982).
• Subjekty, které jsou schopny dobře komunikovat se zkušebním personálem a dodržovat požadavky zkoušky (omezení, termíny a harmonogram zkoušek).
• Subjekty, které jsou schopny nezávisle vyplnit dotazníky týkající se studie buď v angličtině, nebo v místním jazyce.
• Subjekty, které podepíší dokument informovaného souhlasu (před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií).

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza periferní neuropatie přisuzovaná jakékoli jiné příčině než chemoterapie platinou nebo taxanem (např. radioterapie, vinca alkaloidy, diabetes, alkohol, toxin, dědičnost, virus lidské imunodeficience nebo těžká podvýživa).
• Subjekty, které dostaly TTX kdykoli před zápisem.
• Subjekty dostávající látky, o kterých je známo, že způsobují periferní neuropatii do 90 dnů od randomizace.
• Současné použití jakékoli jiné terapie (včetně alternativní nelékařské terapie) k léčbě neuropatické bolesti během 60 dnů od randomizace, pokud dávka není stabilní po dobu 60 dnů bezprostředně před randomizací. Subjekty, které nesplní toto kritérium, mohou být znovu prověřeny po 60 dnech stability.
• Subjekty, které užívaly opioidy do 14 dnů od randomizace nebo plánují užívat opioidy během období studie.
• Subjekty, které vyžadují záchrannou medikaci pro průlomovou bolest s medikací jinou než acetaminofen nebo ibuprofen. Před a po randomizaci bude acetaminofen povolen v dávkách až 650 mg acetaminofenu 4krát denně <3krát týdně nebo ibuprofen bude povolen v dávkách až 400 mg 3krát denně <3krát týdně.
• Jakékoli souběžné léky, které prodlužují QT nebo QRS interval, pokud nejsou na stabilní dávce po dobu 60 dnů před randomizací.
• Jedinci se známou poruchou funkce ledvin nebo mající screeningovou GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (pomocí vzorce MDRD).
• Subjekty, které se nezotavily ze všech toxicit souvisejících s chemoterapií na < stupeň 1 nebo mírné AE s výjimkou CINP.
• Jedinci, kteří mají nedostatečné testy funkce orgánů, včetně: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/ul; Plt. počet < 100 000/ul; jaterní funkce (ALT a/nebo AST) více než dvojnásobek horní hranice normálu.
• Subjekty s retencí moči.
• Subjekty s prokázanými kostními metastázami v době vstupu do studie.
• Subjekty s předpokládanou délkou života < 8 měsíců.
• Subjekty plánované na chemoterapii nebo radioterapii mezi screeningem a návštěvou na konci studie (13. týden).
• Současné užívání lidokainu (včetně Lidodermu) a dalších typů antiarytmik sodíkových kanálů do 30 dnů od randomizace.
• Subjekty, kterým byl injikován botulotoxin (např. Botox®) během 3 měsíců před randomizací, nebo kteří plánují dostat injekci botulotoxinu během období studie.
• Subjekty, které vyžadují pravidelnou antiemetiku.
• Současné užívání tricyklických antidepresiv, antikonvulziv nebo inhibitorů monoaminooxidázy. Stabilní užívání těchto léků po dobu alespoň 2 měsíců je přípustné, pokud má subjekt způsobilou bolest a plánuje zůstat na stabilní dávce po celou dobu studie.
• Subjekty budou vyloučeny, pokud mají současnou diagnózu velké depresivní poruchy.
• Subjekty se současným nekontrolovaným astmatem, retencí oxidu uhličitého nebo saturací kyslíku <92 % na vzduchu v místnosti nebo vyžadují kyslíkovou terapii v jakékoli koncentraci.
• Jedinci se srdeční blokádou druhého nebo třetího stupně nebo prodlouženým QTc intervalem (upraveno na frekvenci) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (tj. potvrzeno > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy při opakované příležitosti) nebo s jakoukoli jinou aktivní srdeční arytmií nebo abnormality, které mohou představovat klinické riziko (tj. LBBB, kardiostimulátor).
• Subjekty s poruchou motoriky / neuromuskulárními abnormalitami krku nebo hrdla, včetně klinicky významných neuromuskulárních abnormalit ovlivňujících hlasivky nebo dýchací přístroj (kromě jazyka).
• Použití zkoumané látky během 30 dnů před screeningem nebo plánované pro příjem zkoušeného léku jiného než TTX v průběhu studie.
• Alkoholismus v anamnéze, včetně nárazového pití považovaného za nadměrné podle názoru výzkumníka během 12 měsíců, nebo rutinní užívání etanolu v průměru > 3 jednotky alkoholu denně.
• Významná historie drogové závislosti podle názoru zkoušejícího, včetně zneužívání léků na předpis nebo pozitivního screeningu drog v moči.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejících pravděpodobně narušuje léčbu, brání sběru dat nebo který představuje riziko pro subjekt.