Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di efficacia e sicurezza della tetrodotossina a ciclo singolo nel trattamento del dolore neuropatico indotto dalla chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥21 anni.

o Soggetti e loro partner che utilizzano un metodo di controllo delle nascite accettabile. Le donne in età fertile (vedi sotto) devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) alla visita di screening e devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo la termine del Periodo di Trattamento.

Potenziale non fertile è una donna (definita in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterile [legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia]) o soggetti e il loro partner che praticano 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico:

• Metodi ormonali come contraccettivi orali, impiantabili, iniettabili, anello vaginale o transdermici per un minimo di 1 ciclo completo (basato sul normale periodo del ciclo mestruale del soggetto) prima della somministrazione del farmaco di prova.
• Astinenza totale dai rapporti sessuali dall'ultima mestruazione prima della somministrazione del farmaco di prova.
• Dispositivo intrauterino.

• Metodo a doppia barriera (preservativi, spugna o diaframma con gelatine o creme spermicide.

  o I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite dalla firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo la fine del Periodo di trattamento.

• - Soggetti con dolore neuropatico attribuito a chemioterapia a base di platino e/o taxani per una durata minima di 3 mesi dallo screening.
• Soggetti con cancro che hanno completato un regime chemioterapico che includeva taxani o platino (o in combinazione) e non hanno evidenza clinica di malattia attivamente progressiva. I soggetti devono essere stati sottoposti ad almeno un periodo di interruzione di 90 giorni tra l'ultima dose di agente chemioterapico/radioterapico citotossico e la randomizzazione. È consentita la terapia ormonale concomitante.
• Soggetti con un punteggio di 4 o superiore su 10 nel questionario Diagnosing Neuropathic Pain-DN4 (Appendice F) allo Screening.
• I soggetti devono avere almeno 10 punteggi non mancanti nei 14 giorni precedenti la randomizzazione durante il loro periodo di riferimento.
• Soggetti con dolore neuropatico da moderato a grave che è rimasto stabile per 14 giorni. Il dolore stabile sarà confermato utilizzando un NPRS a 11 punti (0-10). Per stabilire un dolore stabile moderato o severo, i punteggi giornalieri medi del dolore durante il periodo basale di 14 giorni devono essere ≥4 con fluttuazione nel punteggio del dolore giornaliero di ≤2 punti in aumento o in diminuzione. Saranno esclusi i soggetti con un punteggio medio del dolore >9 al basale.
• Soggetti con un punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 (Oken et al, 1982).
• Soggetti in grado di comunicare bene con il personale dello studio e di rispettare i requisiti dello studio (restrizioni, appuntamenti e programma degli esami).
• Soggetti che sono in grado di completare i questionari relativi allo studio in modo indipendente in inglese o nella lingua locale.
• Soggetti che firmano un documento di consenso informato (prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio).

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di neuropatia periferica attribuita a qualsiasi causa diversa dalla chemioterapia a base di platino o taxani (ad es. Radioterapia, alcaloidi della vinca, diabete, alcol, tossina, ereditaria, virus dell'immunodeficienza umana o grave malnutrizione).
• Soggetti che hanno ricevuto TTX in qualsiasi momento prima dell'iscrizione.
• Soggetti che ricevono agenti noti per causare neuropatia periferica entro 90 giorni dalla randomizzazione.
• Uso corrente di qualsiasi altra terapia (inclusa la terapia alternativa non medica) per il trattamento del dolore neuropatico entro 60 giorni dalla randomizzazione, a meno che la dose non sia stabile per i 60 giorni immediatamente precedenti la randomizzazione. I soggetti che non soddisfano questo criterio possono essere riesaminati dopo 60 giorni di stabilità.
• - Soggetti che hanno utilizzato oppioidi entro 14 giorni dalla randomizzazione o pianificano di utilizzare oppioidi durante il periodo di studio.
• Soggetti che richiedono farmaci di salvataggio per il dolore episodico intenso con farmaci diversi dal paracetamolo o dall'ibuprofene. Prima e dopo la randomizzazione, il paracetamolo sarà consentito a dosi fino a 650 mg di paracetamolo 4 volte al giorno <3 volte a settimana o l'ibuprofene sarà consentito a dosi fino a 400 mg 3 volte al giorno <3 volte a settimana.
• Qualsiasi farmaco concomitante che prolunghi l'intervallo QT o QRS a meno che non sia su una dose stabile per 60 giorni prima della randomizzazione.
• Soggetti con funzionalità renale compromessa nota o con GFR di screening <50 mL/min/1,73 m2 (utilizzando la formula MDRD).
• Soggetti che non si sono ripresi da tutte le tossicità correlate alla chemioterapia a eventi avversi <grado 1 o lievi ad eccezione del CINP.
• Soggetti con test di funzionalità d'organo inadeguati tra cui: Hgb < 10 g/dl; CAN < 1500/µL; plt. conteggio < 100.000/µL; funzionalità epatica (ALT e/o AST) superiore a 2 volte il limite superiore della norma.
• Soggetti con ritenzione urinaria.
• Soggetti con metastasi ossee documentate al momento dell'ingresso nello studio.
• Soggetti con aspettativa di vita prevista <8 mesi.
• Soggetti programmati per chemioterapia o radioterapia tra lo screening e la visita di fine prova (settimana 13).
• Uso corrente di lidocaina (incluso Lidoderm) e altri tipi di farmaci antiaritmici del canale del sodio entro 30 giorni dalla randomizzazione.
• Soggetti a cui è stata iniettata la tossina botulinica (ad es. Botox®) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione o che prevedono di ricevere un'iniezione di tossina botulinica durante il periodo di studio.
• Soggetti che richiedono regolari farmaci antiemetici.
• Uso corrente di farmaci antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti o inibitori delle monoaminossidasi. L'uso stabile di tali farmaci per almeno 2 mesi è consentito se il soggetto presenta dolore qualificante e prevede di mantenere una dose stabile per tutta la durata della sperimentazione.
• I soggetti saranno esclusi se hanno una diagnosi attuale di Disturbo depressivo maggiore.
• Soggetti con asma attuale non controllata, ritenzione di anidride carbonica o saturazione di ossigeno <92% nell'aria della stanza o che richiedono ossigenoterapia a qualsiasi concentrazione.
• Soggetti con blocco cardiaco di secondo o terzo grado o prolungamento dell'intervallo QTc (corretto per la frequenza) all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (ovvero, confermato >450 msec per gli uomini e >470 msec per le donne in occasioni ripetute) o qualsiasi altra aritmia cardiaca attiva o anomalia che potrebbe costituire un rischio clinico (es. BBS, pacemaker).
• Soggetti con compromissione motoria / anomalie neuromuscolari del collo o della gola, comprese anomalie neuromuscolari clinicamente significative che interessano le corde vocali o l'apparato respiratorio (esclusa la lingua).
• Uso di un agente sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o programmato per ricevere un farmaco sperimentale diverso dal TTX durante il corso della sperimentazione.
• Storia di alcolismo, incluso il binge drinking considerato eccessivo secondo l'opinione di un investigatore, entro 12 mesi, o uso di routine di etanolo con una media> 3 unità di alcol al giorno.
• Storia significativa di tossicodipendenza secondo l'opinione dello sperimentatore, compreso l'abuso di farmaci da prescrizione o lo screening positivo della droga nelle urine.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Qualsiasi altra condizione che, a parere degli investigatori, possa interferire con il trattamento, impedire la raccolta dei dati o rappresentare un rischio per il soggetto.