Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование эффективности и безопасности однократного курса тетродотоксина при лечении невропатической боли, вызванной химиотерапией

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥21 года.

o Субъекты и их партнеры используют приемлемый метод контроля над рождаемостью. Субъекты женского пола с детородным потенциалом (см. ниже) должны иметь отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) во время скринингового визита и должны дать согласие на использование адекватного контроля над рождаемостью с момента подписания формы информированного согласия до 30 дней после скрининга. окончание периода лечения.

Недетородным потенциалом является женщина, которая (определяется как находящаяся в постменопаузе в течение как минимум 1 года или хирургически бесплодная [двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия]) или субъекты и их партнер, практикующие один из следующих приемлемых с медицинской точки зрения методов контроля над рождаемостью:

• Гормональные методы, такие как пероральные, имплантируемые, инъекционные, вагинальные кольца или трансдермальные контрацептивы в течение как минимум 1 полного цикла (исходя из обычного периода менструального цикла субъекта) до введения пробного препарата.
• Полное воздержание от половых контактов с момента последней менструации до введения пробного препарата.
• Внутриматочная спираль.

• Метод двойного барьера (презервативы, губка или диафрагма со спермицидным гелем или кремом).

  o Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватных противозачаточных средств с момента подписания формы информированного согласия до 30 дней после окончания периода лечения.

• Субъекты с невропатической болью, связанной с химиотерапией платиной и/или таксаном в течение как минимум 3 месяцев после скрининга.
• Субъекты с раком, завершившие курс химиотерапии, включающий таксаны или препараты платины (или их комбинацию) и не имеющие клинических признаков активно прогрессирующего заболевания. Субъекты должны были пройти как минимум 90-дневный период вымывания между последней дозой цитотоксического химиотерапевтического/радиотерапевтического агента и рандомизацией. Допускается одновременная гормональная терапия.
• Субъекты с оценкой 4 или выше из 10 по опроснику диагностики нейропатической боли-DN4 (приложение F) при скрининге.
• Субъекты должны иметь не менее 10 непропущенных баллов за 14 дней до рандомизации в течение их базового периода.
• Субъекты с невропатической болью от умеренной до сильной, которая была стабильной в течение 14 дней. Стабильная боль будет подтверждена с помощью 11-балльной (0-10) шкалы NPRS. Чтобы установить умеренную или сильную стабильную боль, среднесуточная оценка боли в течение 14-дневного базового периода должна составлять ≥4 с колебанием ежедневной оценки боли ≤2 балла в сторону увеличения или уменьшения. Субъекты со средней оценкой боли > 9 на исходном уровне будут исключены.
• Субъекты с оценкой функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1 (Oken et al, 1982).
• Субъекты, которые могут хорошо общаться с персоналом исследования и соблюдать требования исследования (ограничения, встречи и график обследований).
• Субъекты, которые могут самостоятельно заполнить анкеты, связанные с исследованием, на английском или местном языке.
• Субъекты, подписавшие документ об информированном согласии (до выполнения любых процедур, связанных с исследованием).

Критерий исключения:

• История периферической невропатии, связанной с любой причиной, кроме химиотерапии платиной или таксанами (например, лучевая терапия, алкалоиды барвинка, диабет, алкоголь, токсины, наследственность, вирус иммунодефицита человека или тяжелое недоедание).
• Субъекты, получившие TTX в любое время до регистрации.
• Субъекты, получающие агенты, вызывающие периферическую невропатию, в течение 90 дней после рандомизации.
• Текущее использование любой другой терапии (включая альтернативную немедикаментозную терапию) для лечения невропатической боли в течение 60 дней после рандомизации, если доза не является стабильной в течение 60 дней, непосредственно предшествующих рандомизации. Субъекты, которые не соответствуют этому критерию, могут быть повторно проверены после 60 дней стабильности.
• Субъекты, которые использовали опиоиды в течение 14 дней после рандомизации или планируют использовать опиоиды в течение периода исследования.
• Субъекты, которым требуется неотложная помощь при прорывной боли с помощью лекарств, отличных от ацетаминофена или ибупрофена. До и после рандомизации будет разрешен прием ацетаминофена в дозах до 650 мг ацетаминофена 4 раза в день <3 раз в неделю или ибупрофена в дозах до 400 мг 3 раза в день <3 раз в неделю.
• Любое сопутствующее лекарство, удлиняющее интервал QT или QRS, если только оно не принимается в стабильной дозе в течение 60 дней до рандомизации.
• Субъекты с известным нарушением функции почек или имеющие скрининговую СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 (по формуле MDRD).
• Субъекты, которые не оправились от всех токсичностей, связанных с химиотерапией, до < степени 1 или легких НЯ, за исключением CINP.
• Субъекты с неадекватными тестами функции органов, включая: Hgb < 10 г/дл; АНК < 1500/мкл; пл. количество < 100 000/мкл; функция печени (АЛТ и/или АСТ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.
• Субъекты с задержкой мочи.
• Субъекты с документально подтвержденными метастазами в костях на момент начала исследования.
• Субъекты с прогнозируемой ожидаемой продолжительностью жизни <8 месяцев.
• Субъекты, которым назначена химиотерапия или лучевая терапия между скринингом и визитом в конце исследования (неделя 13).
• Текущее использование лидокаина (включая Лидодерм) и других типов антиаритмических препаратов натриевых каналов в течение 30 дней после рандомизации.
• Субъекты, которым вводили ботулотоксин (например, Ботокс®) за 3 месяца до рандомизации или которые планируют получить инъекцию ботулотоксина в течение периода исследования.
• Субъекты, которым требуются регулярные противорвотные препараты.
• Текущее использование трициклических антидепрессантов, противосудорожных препаратов или ингибиторов моноаминоксидазы. Стабильное использование этих препаратов в течение не менее 2 месяцев допустимо, если субъект испытывает квалифицирующую боль и планирует оставаться на стабильной дозе на протяжении всего испытания.
• Субъекты будут исключены, если у них есть текущий диагноз большого депрессивного расстройства.
• Субъекты с текущей неконтролируемой астмой, задержкой углекислого газа или насыщением кислородом <92% на комнатном воздухе или нуждаются в кислородной терапии в любой концентрации.
• Субъекты с блокадой сердца второй или третьей степени или удлиненным интервалом QTc (с поправкой на частоту) на скрининговой электрокардиограмме (т. е. подтверждено > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин повторно) или любая другая активная сердечная аритмия или аномалии, которые могут представлять собой клинический риск (например, БЛНПГ, кардиостимулятор).
• Субъекты с двигательными нарушениями/нервно-мышечными аномалиями шеи или горла, включая клинически значимые нервно-мышечные аномалии, затрагивающие голосовые связки или дыхательный аппарат (за исключением языка).
• Использование исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга или запланированное получение исследуемого препарата, отличного от ТТХ, в ходе исследования.
• Алкоголизм в анамнезе, в том числе запойное пьянство, считающееся чрезмерным, по мнению исследователя, в течение 12 месяцев или рутинное употребление этанола в среднем > 3 единиц алкоголя в день.
• Значительная история зависимости от наркотиков, по мнению исследователя, включая злоупотребление лекарствами, отпускаемыми по рецепту, или положительный скрининг мочи на наркотики.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователей, может помешать лечению, препятствовать сбору данных или представляет риск для субъекта.