Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de eficácia e segurança de ciclo único de tetrodotoxina no tratamento da dor neuropática induzida por quimioterapia

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥21 anos.

o Indivíduos e seus parceiros usando um método aceitável de controle de natalidade. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (ver abaixo) devem ter um teste de gravidez negativo (urina ou soro) na consulta de triagem e devem concordar em usar controle de natalidade adequado desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 30 dias após o final do Período de Tratamento.

Sem potencial para engravidar é uma mulher que é (definida como pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéril [ligadura de trompas bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia]) ou indivíduos e seu parceiro praticando 1 dos seguintes métodos medicamente aceitáveis ​​de controle de natalidade:

• Métodos hormonais, como anticoncepcionais orais, implantáveis, injetáveis, de anel vaginal ou transdérmicos, por no mínimo 1 ciclo completo (com base no período habitual do ciclo menstrual da paciente) antes da administração do medicamento experimental.
• Abstinência total de relações sexuais desde a última menstruação antes da administração do medicamento experimental.
• Dispositivo intrauterino.

• Método de barreira dupla (preservativos, esponja ou diafragma com geleia ou creme espermicida.

  o Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar controle de natalidade adequado desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 30 dias após o final do Período de Tratamento.

• Indivíduos com dor neuropática atribuída à quimioterapia com platina e/ou taxano por um período mínimo de 3 meses a partir da triagem.
• Indivíduos com câncer que completaram um regime de quimioterapia que incluiu taxanos ou platina (ou em combinação) e não têm evidência clínica de doença ativamente progressiva. Os indivíduos devem ter passado por um período de washout de pelo menos 90 dias entre a última dose do agente citotóxico de quimioterapia/radioterapia e a randomização. A terapia hormonal concomitante é permitida.
• Indivíduos com uma pontuação de 4 ou superior em 10 no Questionário de Diagnóstico de Dor Neuropática-DN4 (Apêndice F) na Triagem.
• Os indivíduos devem ter pelo menos 10 pontuações não perdidas nos 14 dias anteriores à randomização durante o período de linha de base.
• Indivíduos com dor neuropática moderada a grave estável por 14 dias. A dor estável será confirmada usando um NPRS de 11 pontos (0-10). Para estabelecer dor estável moderada ou grave, as pontuações médias diárias de dor durante o período de linha de base de 14 dias devem ser ≥4 com flutuação na pontuação diária de dor de ≤2 pontos em aumento ou diminuição. Indivíduos com pontuação média de dor >9 na linha de base serão excluídos.
• Indivíduos com pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 (Oken et al, 1982).
• Sujeitos capazes de se comunicar bem com a equipe do estudo e cumprir os requisitos do estudo (restrições, agendamentos e cronograma de exames).
• Indivíduos que são capazes de preencher os questionários relacionados ao ensaio de forma independente em inglês ou no idioma local.
• Indivíduos que assinam um documento de consentimento informado (antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo).

Critério de exclusão:

• História de neuropatia periférica atribuída a qualquer outra causa que não quimioterapia com platina ou taxano (por exemplo, radioterapia, alcalóides da vinca, diabetes, álcool, toxina, hereditária, vírus da imunodeficiência humana ou desnutrição grave).
• Indivíduos que receberam TTX a qualquer momento antes da inscrição.
• Indivíduos recebendo agentes conhecidos por causar neuropatia periférica dentro de 90 dias após a randomização.
• Uso atual de qualquer outra terapia (incluindo terapia não médica alternativa) para o tratamento de dor neuropática dentro de 60 dias após a randomização, a menos que a dose seja estável durante os 60 dias imediatamente anteriores à randomização. Sujeitos que falham neste critério podem ser reavaliados após 60 dias de estabilidade.
• Indivíduos que usaram opioides dentro de 14 dias após a randomização ou planejam usar opioides durante o período do estudo.
• Indivíduos que necessitam de medicação de resgate para dor irruptiva com medicação diferente de acetaminofeno ou ibuprofeno. Antes e depois da randomização, o acetaminofeno será permitido em doses de até 650 mg de acetaminofeno 4 vezes ao dia <3 vezes por semana ou o ibuprofeno será permitido em doses de até 400 mg 3 vezes ao dia <3 vezes por semana.
• Qualquer medicação concomitante que prolongue o intervalo QT ou QRS, exceto em uma dose estável por 60 dias antes da randomização.
• Indivíduos com insuficiência renal conhecida ou com triagem de TFG < 50 mL/min/1,73 m2 (usando a fórmula MDRD).
• Indivíduos que não se recuperaram de todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia para < grau 1 ou EAs leves, com exceção de CINP.
• Indivíduos com testes de função orgânica inadequados, incluindo: Hgb < 10 g/dl; CAN < 1500/µL; Plt. contagem < 100.000/µL; função hepática (ALT e/ou AST) mais de 2 vezes o limite superior do normal.
• Indivíduos com retenção urinária.
• Indivíduos com metástases ósseas documentadas no momento da entrada no estudo.
• Indivíduos com expectativa de vida prevista de <8 meses.
• Indivíduos agendados para quimioterapia ou radioterapia entre a triagem e a visita do final do estudo (semana 13).
• Uso atual de lidocaína (incluindo Lidoderm) e outros tipos de drogas antiarrítmicas do canal de sódio dentro de 30 dias após a randomização.
• Indivíduos que receberam injeção de toxina botulínica (por exemplo, Botox®) nos 3 meses anteriores à randomização ou que planejam receber uma injeção de toxina botulínica durante o período do estudo.
• Indivíduos que necessitam de medicação antiemética regular.
• Uso atual de medicamentos antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes ou inibidores da monoamina oxidase. O uso estável desses medicamentos por pelo menos 2 meses é permitido se o sujeito tiver dor qualificada e planeja permanecer em uma dose estável durante todo o estudo.
• Os indivíduos serão excluídos se tiverem um diagnóstico atual de Transtorno Depressivo Maior.
• Indivíduos com asma descontrolada, retenção de dióxido de carbono ou saturação de oxigênio <92% em ar ambiente ou que necessitem de oxigenoterapia em qualquer concentração.
• Indivíduos com bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou intervalo QTc prolongado (corrigido para frequência) no eletrocardiograma (ECG) de triagem (ou seja, confirmado >450 ms para homens e >470 ms para mulheres em ocasiões repetidas) ou qualquer outra arritmia cardíaca ativa ou anormalidade que possa constituir um risco clínico (ou seja, BRE, marca-passo).
• Indivíduos com deficiência motora / anormalidades neuromusculares do pescoço ou garganta, incluindo anormalidades neuromusculares clinicamente significativas que afetam as cordas vocais ou o aparelho respiratório (excluindo a língua).
• Uso de um agente experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou agendado para receber um medicamento experimental diferente do TTX durante o curso do estudo.
• História de alcoolismo, incluindo consumo excessivo de álcool considerado excessivo na opinião de um investigador, dentro de 12 meses, ou uso rotineiro de etanol em média > 3 unidades de álcool por dia.
• História significativa de dependência de drogas na opinião do investigador, incluindo abuso de drogas prescritas ou triagem positiva de drogas na urina.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer outra condição que, na opinião dos investigadores, provavelmente interfira no tratamento, impeça a coleta de dados ou represente um risco para o sujeito.