Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, multicentrique, d'efficacité et d'innocuité de la tétrodotoxine à cycle unique dans le traitement de la douleur neuropathique induite par la chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥21 ans.

o Les sujets et leurs partenaires utilisant une méthode de contraception acceptable. Les sujets féminins en âge de procréer (voir ci-dessous) doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum) lors de la visite de dépistage et doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception adéquat à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la fin de la Période de Traitement.

Le potentiel de non-procréation est une femme qui est (définie comme ménopausée depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stérile [ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie]) ou les sujets et leur partenaire pratiquant l'une des méthodes de contraception médicalement acceptables suivantes :

• Méthodes hormonales telles que les contraceptifs oraux, implantables, injectables, à anneau vaginal ou transdermiques pendant au moins 1 cycle complet (basé sur la période habituelle du cycle menstruel du sujet) avant l'administration du médicament d'essai.
• Abstinence totale de rapports sexuels depuis les dernières règles avant l'administration du médicament d'essai.
• Dispositif intra-utérin.

• Méthode à double barrière (préservatifs, éponge ou diaphragme avec des gelées ou crèmes spermicides.

  o Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la fin de la période de traitement.

• Sujets souffrant de douleurs neuropathiques attribuées à une chimiothérapie au platine et/ou aux taxanes pendant une durée minimale de 3 mois à compter du dépistage.
• - Sujets atteints de cancer qui ont terminé un schéma de chimiothérapie qui comprenait des taxanes ou des platines (ou en combinaison) et qui n'ont aucune preuve clinique de maladie activement évolutive. Les sujets doivent avoir subi au moins une période de sevrage de 90 jours entre la dernière dose d'agent de chimiothérapie/radiothérapie cytotoxique et la randomisation. L'hormonothérapie concomitante est autorisée.
• Sujets avec un score de 4 ou plus sur 10 au questionnaire de diagnostic de la douleur neuropathique-DN4 (annexe F) lors du dépistage.
• Les sujets doivent avoir au moins 10 scores non manquants dans les 14 jours précédant la randomisation au cours de leur période de référence.
• Sujets souffrant de douleurs neuropathiques modérées à sévères stables pendant 14 jours. La douleur stable sera confirmée à l'aide d'un SNRP en 11 points (0-10). Pour établir une douleur stable modérée ou sévère, les scores de douleur quotidiens moyens pendant la période de référence de 14 jours doivent être ≥ 4 avec une fluctuation du score de douleur quotidien de ≤ 2 points en augmentation ou en diminution. Les sujets avec un score moyen de douleur> 9 au départ seront exclus.
• Sujets avec un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 (Oken et al, 1982).
• Sujets capables de bien communiquer avec le personnel de l'essai et de se conformer aux exigences de l'essai (restrictions, rendez-vous et calendrier des examens).
• Sujets capables de remplir indépendamment les questionnaires liés à l'essai en anglais ou dans la langue locale.
• Sujets qui signent un document de consentement éclairé (avant l'exécution de toute procédure liée à l'essai).

Critère d'exclusion:

• Antécédents de neuropathie périphérique attribuée à une cause autre que la chimiothérapie à base de platine ou de taxane (par exemple, radiothérapie, alcaloïdes de la pervenche, diabète, alcool, toxine, héréditaire, virus de l'immunodéficience humaine ou malnutrition sévère).
• Sujets qui ont reçu du TTX à tout moment avant l'inscription.
• Sujets recevant des agents connus pour provoquer une neuropathie périphérique dans les 90 jours suivant la randomisation.
• Utilisation actuelle de toute autre thérapie (y compris une thérapie non médicale alternative) pour le traitement de la douleur neuropathique dans les 60 jours suivant la randomisation, sauf si la dose est stable pendant les 60 jours précédant immédiatement la randomisation. Les sujets qui échouent à ce critère peuvent être revus après 60 jours de stabilité.
• Sujets qui ont utilisé des opioïdes dans les 14 jours suivant la randomisation ou qui prévoient d'utiliser des opioïdes pendant la période d'étude.
• Sujets qui ont besoin de médicaments de secours pour les accès douloureux paroxystiques avec des médicaments autres que l'acétaminophène ou l'ibuprofène. Avant et après la randomisation, l'acétaminophène sera autorisé à des doses allant jusqu'à 650 mg d'acétaminophène 4 fois par jour <3 fois par semaine ou l'ibuprofène sera autorisé à des doses allant jusqu'à 400 mg 3 fois par jour <3 fois par semaine.
• Tout médicament concomitant qui allonge l'intervalle QT ou QRS, sauf sur une dose stable pendant 60 jours avant la randomisation.
• Sujets présentant une insuffisance rénale connue ou ayant un taux de filtration glomérulaire de dépistage < 50 mL/min/1,73 m2 (en utilisant la formule MDRD).
• - Sujets qui ne se sont pas remis de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie à < grade 1 ou EI légers à l'exception du CINP.
• Sujets dont les tests de fonction organique sont inadéquats, notamment : Hb < 10 g/dl ; NAN < 1 500/µL ; Plt. comptage < 100 000/µL ; fonction hépatique (ALT et/ou AST) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale.
• Sujets avec rétention urinaire.
• Sujets présentant des métastases osseuses documentées au moment de l'entrée à l'essai.
• Sujets avec une espérance de vie prévue de <8 mois.
• Sujets programmés pour une chimiothérapie ou une radiothérapie entre le dépistage et la visite de fin d'essai (semaine 13).
• Utilisation actuelle de lidocaïne (y compris Lidoderm) et d'autres types de médicaments antiarythmiques à canaux sodiques dans les 30 jours suivant la randomisation.
• - Sujets qui ont reçu une injection de toxine botulique (par exemple, Botox®) dans les 3 mois précédant la randomisation, ou qui prévoient de recevoir une injection de toxine botulique pendant la période d'étude.
• Sujets qui ont besoin de médicaments antiémétiques réguliers.
• Utilisation actuelle d'antidépresseurs tricycliques, d'anticonvulsivants ou d'inhibiteurs de la monoamine oxydase. L'utilisation stable de ces médicaments pendant au moins 2 mois est autorisée si le sujet a une douleur admissible et prévoit de rester sur une dose stable tout au long de l'essai.
• Les sujets seront exclus s'ils ont un diagnostic actuel de trouble dépressif majeur.
• Sujets souffrant d'asthme non contrôlé, de rétention de dioxyde de carbone ou de saturation en oxygène < 92 % dans l'air ambiant, ou nécessitant une oxygénothérapie à n'importe quelle concentration.
• Sujets présentant un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou un intervalle QTc prolongé (corrigé en fonction de la fréquence) sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (c'est-à-dire confirmé > 450 msec pour les hommes et >470 msec pour les femmes à plusieurs reprises) ou toute autre arythmie cardiaque active ou anomalie qui pourrait constituer un risque clinique (c.-à-d. LBBB, stimulateur cardiaque).
• Sujets présentant une déficience motrice / des anomalies neuromusculaires du cou ou de la gorge, y compris des anomalies neuromusculaires cliniquement significatives affectant les cordes vocales ou l'appareil respiratoire (à l'exclusion de la langue).
• Utilisation d'un agent expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou prévu pour recevoir un médicament expérimental autre que le TTX au cours de l'essai.
• Antécédents d'alcoolisme, y compris consommation excessive d'alcool considérée comme excessive de l'avis d'un enquêteur, dans les 12 mois, ou consommation régulière d'éthanol en moyenne > 3 unités d'alcool par jour.
• Antécédents significatifs de dépendance à la drogue de l'avis de l'investigateur, y compris l'abus de médicaments sur ordonnance ou le dépistage positif de drogues dans l'urine.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Toute autre condition qui, de l'avis des enquêteurs, est susceptible d'interférer avec le traitement, d'entraver la collecte de données ou qui présente un risque pour le sujet.