En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, effektivitets- och säkerhetsprövning av enkelcykelstetrodotoxin vid behandling av kemoterapiinducerad neuropatisk smärta

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥21 år.

o Försökspersoner och deras partner använder en acceptabel preventivmetod. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (se nedan) måste ha ett negativt graviditetstest (urin eller serum) vid screeningbesöket och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke fram till 30 dagar efter slutet av behandlingsperioden.

Icke-fertil ålder är en kvinna som är (definierad som postmenopausal i minst 1 år eller kirurgiskt steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller försökspersoner och deras partner som utövar en av följande medicinskt acceptabla metoder för preventivmedel:

• Hormonella metoder såsom orala, implanterbara, injicerbara, vaginala ringar eller transdermala preventivmedel under minst 1 hel cykel (baserat på patientens vanliga menstruationscykel) före administrering av läkemedel.
• Total avhållsamhet från samlag sedan den senaste menstruationen före försöksläkemedelsadministrering.
• Spiral.

• Dubbelbarriärmetod (kondomer, svamp eller diafragma med spermiedödande gelé eller kräm.

  o Manliga försökspersoner måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke fram till 30 dagar efter utgången av behandlingsperioden.

• Patienter med neuropatisk smärta tillskriven platina- och/eller taxankemoterapi under minst 3 månader från screening.
• Patienter med cancer som har genomfört en kemoterapiregim som inkluderade taxaner eller platina (eller i kombination) och som inte har några kliniska bevis på aktivt progressiv sjukdom. Försökspersonerna måste ha genomgått minst en 90-dagars tvättperiod mellan den sista dosen av cytotoxisk kemoterapi/strålbehandlingsmedel och randomisering. Samtidig hormonbehandling är tillåten.
• Försökspersoner med en poäng på 4 eller högre av 10 i frågeformuläret Diagnosing Neuropathic Pain-DN4 (Bilaga F) vid screening.
• Försökspersoner måste ha minst 10 poäng som inte saknas under de 14 dagarna före randomiseringen under sin baslinjeperiod.
• Patienter med måttlig till svår neuropatisk smärta som har varit stabil i 14 dagar. Stabil smärta kommer att bekräftas med en 11-punkts (0-10) NPRS. För att fastställa måttlig eller svår stabil smärta måste den genomsnittliga dagliga smärtpoängen under den 14-dagars baslinjeperioden vara ≥4 med fluktuationer i den dagliga smärtpoängen på ≤2 poäng i ökning eller minskning. Patienter med en genomsnittlig smärtpoäng >9 vid baslinjen kommer att exkluderas.
• Försökspersoner med en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-poäng på 0 eller 1 (Oken et al, 1982).
• Försökspersoner som kan kommunicera väl med prövningspersonalen och uppfylla prövningskraven (restriktioner, möten och tentamensschema).
• Försökspersoner som kan fylla i de testrelaterade frågeformulären självständigt på antingen engelska eller på det lokala språket.
• Försökspersoner som undertecknar ett informerat samtycke (före genomförandet av eventuella rättegångsrelaterade procedurer).

Exklusions kriterier:

• Historik av perifer neuropati som tillskrivs någon annan orsak än platina- eller taxankemoterapi (t.ex. strålbehandling, vinca-alkaloider, diabetes, alkohol, toxin, ärftligt, humant immunbristvirus eller allvarlig undernäring).
• Försökspersoner som har fått TTX när som helst före registreringen.
• Försökspersoner som får medel som är kända för att orsaka perifer neuropati inom 90 dagar efter randomisering.
• Nuvarande användning av någon annan behandling (inklusive alternativ icke-medicinsk behandling) för behandling av neuropatisk smärta inom 60 dagar efter randomisering om inte dosen är stabil under de 60 dagarna omedelbart före randomisering. Försökspersoner som misslyckas med detta kriterium kan screenas om efter 60 dagars stabilitet.
• Försökspersoner som använde opioider inom 14 dagar efter randomisering eller planerar att använda opioider under studieperioden.
• Försökspersoner som behöver räddningsmedicin för genombrottssmärta med andra läkemedel än paracetamol eller ibuprofen. Före och efter randomisering kommer paracetamol tillåtas i doser upp till 650 mg paracetamol 4 gånger om dagen <3 gånger i veckan eller ibuprofen i doser upp till 400 mg 3 gånger om dagen <3 gånger i veckan.
• Varje samtidig medicinering som förlänger QT- eller QRS-intervallet såvida inte en stabil dos i 60 dagar före randomisering.
• Försökspersoner med känd nedsatt njurfunktion eller har screening-GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (med MDRD-formel).
• Försökspersoner som inte har återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till kemoterapi till < grad 1 eller milda biverkningar med undantag för CINP.
• Försökspersoner som har otillräckliga organfunktionstester inklusive: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; Plt. antal < 100 000/µL; leverfunktion (ALAT och/eller ASAT) mer än 2 gånger den övre normalgränsen.
• Försökspersoner med urinretention.
• Försökspersoner med dokumenterade benmetastaser vid tidpunkten för inträde i försöket.
• Försökspersoner med förväntad livslängd på <8 månader.
• Försökspersoner schemalagda för kemoterapi eller strålbehandling mellan screening och slutet av försöksbesöket (vecka 13).
• Aktuell användning av lidokain (inklusive Lidoderm) och andra typer av antiarytmika med natriumkanal inom 30 dagar efter randomisering.
• Försökspersoner som har injicerats med Botulinumtoxin (t.ex. Botox®) under de tre månaderna före randomiseringen, eller som planerar att få en Botulinumtoxininjektion under studieperioden.
• Försökspersoner som behöver regelbunden antiemetisk medicinering.
• Nuvarande användning av tricykliska antidepressiva läkemedel, antikonvulsiva medel eller monoaminoxidashämmare. Stabil användning av dessa mediciner i minst 2 månader är tillåten om försökspersonen har kvalificerande smärta och planerar att förbli på en stabil dos under hela försöket.
• Försökspersoner kommer att uteslutas om de har en aktuell diagnos av allvarlig depressiv sjukdom.
• Försökspersoner med aktuell okontrollerad astma, koldioxidretention eller syremättnad <92 % på rumsluft, eller behöver syrgasbehandling vid vilken koncentration som helst.
• Försökspersoner med andra eller tredje gradens hjärtblock eller förlängt QTc-intervall (korrigerat för frekvens) på screening-elektrokardiogram (EKG) (dvs. bekräftat >450 msek för män och >470 msek för kvinnor vid upprepade tillfällen) eller någon annan aktiv hjärtarytmi eller abnormitet som kan utgöra en klinisk risk (d.v.s. LBBB, pacemaker).
• Personer med motorisk funktionsnedsättning/neuromuskulära avvikelser i nacke eller svalg, inklusive kliniskt signifikanta neuromuskulära avvikelser som påverkar stämbanden eller andningsapparaten (exklusive tungan).
• Användning av ett prövningsmedel inom 30 dagar före screening eller planerat att få ett annat prövningsläkemedel än TTX under prövningens gång.
• Historik av alkoholism, inklusive berusningsdrickande som anses överdrivet enligt en utredare, inom 12 månader, eller rutinmässig användning av etanol med i genomsnitt > 3 enheter alkohol per dag.
• Betydande historia av drogberoende enligt utredarens åsikt, inklusive missbruk av receptbelagda läkemedel eller positiv urinläkemedelsscreening.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Alla andra tillstånd som enligt utredarnas åsikt sannolikt kommer att störa behandlingen, försvåra datainsamling eller som utgör en risk för försökspersonen.