En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter-, effektivitets- og sikkerhetsforsøk av enkeltsyklus-tetrodotoksin i behandling av kjemoterapiindusert nevropatisk smerte

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥21 år.

o Forsøkspersoner og deres partnere bruker en akseptabel prevensjonsmetode. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (se nedenfor) må ha en negativ graviditetstest (urin eller serum) ved screeningbesøket og må godta å bruke adekvat prevensjon fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjemaet til 30 dager etter slutten av behandlingsperioden.

Ikke-fertil potensial er en kvinne som er (definert som postmenopausal i minst 1 år eller kirurgisk steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller personer og deres partner som praktiserer 1 av følgende medisinsk akseptable prevensjonsmetoder:

• Hormonelle metoder som orale, implanterbare, injiserbare, vaginale ring- eller transdermale prevensjonsmidler i minimum 1 full syklus (basert på pasientens vanlige menstruasjonssyklus) før administrasjon av legemiddelet.
• Total avholdenhet fra samleie siden siste menstruasjon før utprøving av legemidler.
• Intrauterin enhet.

• Dobbel barrieremetode (kondomer, svamp eller diafragma med sæddrepende gelé eller krem.

  o Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke adekvat prevensjon fra underskriften på skjemaet for informert samtykke til 30 dager etter slutten av behandlingsperioden.

• Personer med nevropatisk smerte tilskrevet platina- og/eller taxan-kjemoterapi i minimum 3 måneders varighet fra screening.
• Pasienter med kreft som har fullført et kjemoterapiregime som inkluderte taxaner eller platina (eller i kombinasjon) og som ikke har klinisk bevis på aktivt progredierende sykdom. Forsøkspersonene må ha gjennomgått en utvaskingsperiode på minst 90 dager mellom siste dose av cytotoksisk kjemoterapi/strålebehandlingsmiddel og randomisering. Samtidig hormonbehandling er tillatt.
• Forsøkspersoner med en score på 4 eller høyere av 10 på Diagnosing Neuropathic Pain-DN4 Questionnaire (vedlegg F) ved screening.
• Forsøkspersonene må ha minst 10 ikke-manglende poengsummer i løpet av de 14 dagene før randomiseringen i løpet av basisperioden.
• Personer med moderat til alvorlig nevropatisk smerte som har vært stabil i 14 dager. Stabil smerte vil bli bekreftet ved hjelp av en 11-punkts (0-10) NPRS. For å etablere moderat eller alvorlig stabil smerte, må den gjennomsnittlige daglige smerteskåren i løpet av 14-dagers baseline-perioden være ≥4 med fluktuasjoner i den daglige smerteskåren på ≤2 poeng i økning eller reduksjon. Personer med gjennomsnittlig smertescore >9 ved baseline vil bli ekskludert.
• Forsøkspersoner med en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score på 0 eller 1 (Oken et al, 1982).
• Emner som er i stand til å kommunisere godt med prøvepersonalet og overholde prøvekravene (restriksjoner, avtaler og eksamensplan).
• Forsøkspersoner som er i stand til å fylle ut prøverelaterte spørreskjemaer uavhengig på enten engelsk eller på det lokale språket.
• Emner som signerer et informert samtykkedokument (før gjennomføring av prøverelaterte prosedyrer).

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med perifer nevropati tilskrevet en annen årsak enn platina- eller taxan-kjemoterapi (f.eks. strålebehandling, vinca-alkaloider, diabetes, alkohol, toksin, arvelig, humant immunsviktvirus eller alvorlig underernæring).
• Emner som har mottatt TTX når som helst før påmelding.
• Personer som mottar midler kjent for å forårsake perifer nevropati innen 90 dager etter randomisering.
• Gjeldende bruk av annen behandling (inkludert alternativ ikke-medisinsk behandling) for behandling av nevropatisk smerte innen 60 dager etter randomisering med mindre dosen er stabil i 60 dager rett før randomisering. Personer som ikke klarer dette kriteriet kan screenes på nytt etter 60 dagers stabilitet.
• Forsøkspersoner som brukte opioider innen 14 dager etter randomisering eller planlegger å bruke opioider i løpet av studieperioden.
• Personer som trenger redningsmedisin for gjennombruddssmerter med andre medisiner enn acetaminophen eller ibuprofen. Før og etter randomisering vil acetaminophen tillates i doser på opptil 650 mg acetaminophen 4 ganger daglig <3 ganger i uken, eller Ibuprofen vil tillates i doser opptil 400 mg 3 ganger daglig <3 ganger i uken.
• Enhver samtidig medisinering som forlenger QT- eller QRS-intervallet med mindre på en stabil dose i 60 dager før randomisering.
• Personer med kjent nedsatt nyrefunksjon eller har screening-GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (ved hjelp av MDRD-formel).
• Personer som ikke har kommet seg etter all toksisitet relatert til kjemoterapi til < grad 1 eller milde AE ​​med unntak av CINP.
• Personer som har utilstrekkelige organfunksjonstester, inkludert: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; Plt. antall < 100 000/µL; leverfunksjon (ALAT og/eller ASAT) mer enn 2 ganger øvre normalgrense.
• Personer med urinretensjon.
• Pasienter med dokumenterte benmetastaser på tidspunktet for innreise i forsøket.
• Personer med forventet levealder på <8 måneder.
• Forsøkspersoner som er planlagt for kjemoterapi eller strålebehandling mellom screening og slutten av prøvebesøket (uke 13).
• Nåværende bruk av lidokain (inkludert Lidoderm) og andre typer natriumkanal-antiarytmika innen 30 dager etter randomisering.
• Personer som har blitt injisert med botulinumtoksin (f.eks. Botox®) i løpet av de 3 månedene før randomisering, eller som planlegger å få en botulinumtoksininjeksjon i løpet av studieperioden.
• Personer som trenger regelmessig antiemetisk medisin.
• Nåværende bruk av trisykliske antidepressiva, antikonvulsiva eller monoaminoksidasehemmere. Stabil bruk av disse medisinene i minst 2 måneder er tillatt hvis forsøkspersonen har kvalifiserende smerter og planlegger å forbli på en stabil dose gjennom hele forsøket.
• Forsøkspersoner vil bli ekskludert hvis de har en nåværende diagnose av alvorlig depressiv lidelse.
• Personer med gjeldende ukontrollert astma, karbondioksidretensjon eller oksygenmetning <92 % på romluft, eller krever oksygenbehandling uansett konsentrasjon.
• Personer med andre- eller tredjegrads hjerteblokk eller forlenget QTc-intervall (korrigert for frekvens) på screening-elektrokardiogram (EKG) (dvs. bekreftet >450 msek for menn og >470 msek for kvinner ved gjentatte tilfeller) eller annen aktiv hjertearytmi eller abnormitet som kan utgjøre en klinisk risiko (dvs. LBBB, pacemaker).
• Personer med motorisk svekkelse / nevromuskulære abnormiteter i nakken eller halsen, inkludert klinisk signifikante nevromuskulære abnormiteter som påvirker stemmebåndene eller pusteapparatet (unntatt tungen).
• Bruk av et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før screening eller planlagt å motta et annet undersøkelsesmiddel enn TTX i løpet av forsøket.
• Anamnese med alkoholisme, inkludert overstadig drikking ansett som overdreven etter en etterforskers mening, innen 12 måneder, eller rutinemessig bruk av etanol i gjennomsnitt > 3 enheter alkohol per dag.
• Betydelig historie med narkotikaavhengighet etter etterforskerens oppfatning, inkludert reseptbelagte legemidler eller positiv screening for urinmedisin.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Enhver annen tilstand som etter etterforskernes mening sannsynligvis vil forstyrre behandlingen, hindre datainnsamling eller som utgjør en risiko for forsøkspersonen.