Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Einzelzyklus-Tetrodotoxin bei der Behandlung von Chemotherapie-induzierten neuropathischen Schmerzen

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥21 Jahren.

o Probanden und ihre Partner, die eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (siehe unten) müssen beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 30 Tage nach der Untersuchung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden Ende des Behandlungszeitraums.

Nicht gebärfähiges Potenzial ist eine Frau, die (definiert als postmenopausal für mindestens 1 Jahr oder chirurgisch steril [bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie]) oder Probanden und ihr Partner eine der folgenden medizinisch akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren:

• Hormonelle Methoden wie orale, implantierbare, injizierbare, Vaginalring- oder transdermale Kontrazeptiva für mindestens 1 vollen Zyklus (basierend auf der üblichen Menstruationszyklusperiode der Testperson) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr seit der letzten Menstruation vor Verabreichung des Studienmedikaments.
• Intrauterinpessar.

• Doppelte Barrieremethode (Kondome, Schwamm oder Diaphragma mit spermiziden Gelees oder Cremes).

  o Männliche Probanden müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung ab der Unterschrift des Einverständniserklärungsformulars bis 30 Tage nach dem Ende des Behandlungszeitraums anzuwenden.

• Patienten mit neuropathischen Schmerzen, die auf eine Platin- und/oder Taxan-Chemotherapie zurückzuführen sind, für eine Dauer von mindestens 3 Monaten ab dem Screening.
• Patienten mit Krebs, die eine Chemotherapie mit Taxanen oder Platin (oder in Kombination) abgeschlossen haben und keine klinischen Anzeichen einer aktiv fortschreitenden Krankheit haben. Die Probanden müssen zwischen der letzten Dosis des zytotoxischen Chemotherapie-/Radiotherapiemittels und der Randomisierung eine mindestens 90-tägige Auswaschphase durchlaufen haben. Eine begleitende Hormontherapie ist zulässig.
• Probanden mit einer Punktzahl von 4 oder höher von 10 auf dem DN4-Fragebogen zur Diagnose neuropathischer Schmerzen (Anhang F) beim Screening.
• Die Probanden müssen in den 14 Tagen vor der Randomisierung während ihrer Baseline-Periode mindestens 10 nicht fehlende Werte haben.
• Patienten mit mäßigen bis schweren neuropathischen Schmerzen, die seit 14 Tagen stabil sind. Stabile Schmerzen werden mit einem 11-Punkte (0-10) NPRS bestätigt. Um moderate oder starke stabile Schmerzen festzustellen, müssen die durchschnittlichen täglichen Schmerzwerte während der 14-tägigen Baseline-Periode ≥ 4 sein, mit einer Schwankung des täglichen Schmerzwertes von ≤ 2 Punkten im Anstieg oder Rückgang. Probanden mit einem durchschnittlichen Schmerzwert von > 9 zu Studienbeginn werden ausgeschlossen.
• Probanden mit einem Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 (Oken et al., 1982).
• Probanden, die in der Lage sind, sich gut mit dem Studienpersonal zu verständigen und die Studienanforderungen (Einschränkungen, Termine und Untersuchungsplan) einzuhalten.
• Probanden, die in der Lage sind, die studienbezogenen Fragebögen selbstständig entweder in Englisch oder in der Landessprache auszufüllen.
• Probanden, die eine Einverständniserklärung unterzeichnen (vor der Durchführung von prüfungsbezogenen Verfahren).

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer peripheren Neuropathie, die auf eine andere Ursache als eine Platin- oder Taxan-Chemotherapie zurückzuführen ist (z. B. Strahlentherapie, Vinca-Alkaloide, Diabetes, Alkohol, Toxin, erblich, humanes Immunschwächevirus oder schwere Unterernährung).
• Probanden, die TTX zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Registrierung erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung Wirkstoffe erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine periphere Neuropathie verursachen.
• Aktuelle Anwendung einer anderen Therapie (einschließlich alternativer nicht-medikamentöser Therapie) zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen innerhalb von 60 Tagen nach der Randomisierung, es sei denn, die Dosis ist für die 60 Tage unmittelbar vor der Randomisierung stabil. Patienten, die dieses Kriterium nicht erfüllen, können nach 60 Tagen Stabilität erneut untersucht werden.
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung Opioide verwendet haben oder planen, Opioide während des Studienzeitraums zu verwenden.
• Patienten, die Notfallmedikamente gegen Durchbruchschmerzen mit anderen Medikamenten als Paracetamol oder Ibuprofen benötigen. Vor und nach der Randomisierung ist Paracetamol in Dosen von bis zu 650 mg Paracetamol 4-mal täglich < 3-mal wöchentlich oder Ibuprofen in Dosen von bis zu 400 mg 3-mal täglich < 3-mal wöchentlich erlaubt.
• Alle begleitenden Medikamente, die das QT- oder QRS-Intervall verlängern, es sei denn, es wurde 60 Tage vor der Randomisierung eine stabile Dosis eingenommen.
• Patienten mit bekannter eingeschränkter Nierenfunktion oder Screening-GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (unter Verwendung der MDRD-Formel).
• Patienten, die sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Chemotherapie bis zu < Grad 1 oder leichten UE erholt haben, mit Ausnahme von CINP.
• Personen mit unzureichenden Organfunktionstests, einschließlich: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; Plt. Zählung < 100.000/µl; Leberfunktion (ALT und/oder AST) mehr als das Zweifache der oberen Normgrenze.
• Personen mit Harnverhalt.
• Probanden mit dokumentierten Knochenmetastasen zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Probanden mit einer vorhergesagten Lebenserwartung von < 8 Monaten.
• Probanden, bei denen zwischen dem Screening und dem Besuch am Ende der Studie (Woche 13) eine Chemotherapie oder Strahlentherapie vorgesehen ist.
• Aktuelle Anwendung von Lidocain (einschließlich Lidoderm) und anderen Arten von Natriumkanal-Antiarrhythmika innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung.
• Probanden, denen in den 3 Monaten vor der Randomisierung Botulinumtoxin (z. B. Botox®) injiziert wurde oder die planen, während des Studienzeitraums eine Botulinumtoxin-Injektion zu erhalten.
• Patienten, die regelmäßig antiemetische Medikamente benötigen.
• Aktuelle Verwendung von trizyklischen Antidepressiva, Antikonvulsiva oder Monoaminoxidase-Hemmern. Eine stabile Anwendung dieser Medikamente für mindestens 2 Monate ist zulässig, wenn der Proband qualifizierende Schmerzen hat und plant, während der gesamten Studie auf einer stabilen Dosis zu bleiben.
• Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie eine aktuelle Diagnose einer schweren depressiven Störung haben.
• Patienten mit aktuellem unkontrolliertem Asthma, Kohlendioxidretention oder Sauerstoffsättigung < 92 % der Raumluft oder einer Sauerstofftherapie in beliebiger Konzentration.
• Patienten mit Herzblock zweiten oder dritten Grades oder verlängertem QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (d. h. wiederholt bestätigt > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen) oder jeder anderen aktiven Herzrhythmusstörung oder Anomalien, die ein klinisches Risiko darstellen könnten (z. B. LSB, Schrittmacher).
• Patienten mit motorischer Beeinträchtigung / neuromuskulären Anomalien des Halses oder Rachens, einschließlich klinisch signifikanter neuromuskulärer Anomalien, die die Stimmbänder oder den Atemapparat (mit Ausnahme der Zunge) betreffen.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder geplante Verabreichung eines anderen Prüfpräparats als TTX im Verlauf der Studie.
• Vorgeschichte von Alkoholismus, einschließlich Alkoholexzessen, das nach Meinung eines Ermittlers als übermäßig angesehen wird, innerhalb von 12 Monaten oder routinemäßiger Konsum von Ethanol mit durchschnittlich > 3 Einheiten Alkohol pro Tag.
• Signifikante Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte nach Meinung des Ermittlers, einschließlich Missbrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten oder positives Urin-Drogenscreening.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht der Ermittler wahrscheinlich die Behandlung stört, die Datenerfassung behindert oder die ein Risiko für den Probanden darstellt.