Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de eficacia y seguridad de tetrodotoxina de ciclo único en el tratamiento del dolor neuropático inducido por quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos con edad ≥21 años.

o Sujetos y sus parejas que utilizan un método aceptable de control de la natalidad. Las mujeres en edad fértil (ver a continuación) deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) en la visita de selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la final del Período de Tratamiento.

No potencialmente fértil es una mujer (definida como posmenopáusica durante al menos 1 año o estéril quirúrgicamente [ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía]) o sujetos y su pareja que practican 1 de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables:

• Métodos hormonales como anticonceptivos orales, implantables, inyectables, de anillo vaginal o transdérmicos durante un mínimo de 1 ciclo completo (basado en el período del ciclo menstrual habitual del sujeto) antes de la administración del fármaco de prueba.
• Abstinencia total de relaciones sexuales desde la última menstruación antes de la administración del fármaco de prueba.
• Dispositivo intrauterino.

• Método de doble barrera (preservativo, esponja o diafragma con geles o cremas espermicidas).

  o Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después del final del Período de tratamiento.

• Sujetos con dolor neuropático atribuido a quimioterapia con platino y/o taxanos durante un mínimo de 3 meses desde la selección.
• Sujetos con cáncer que completaron un régimen de quimioterapia que incluía taxanos o platinos (o en combinación) y no tienen evidencia clínica de enfermedad progresiva activa. Los sujetos deben haberse sometido a un período de lavado de al menos 90 días entre la última dosis del agente de quimioterapia/radioterapia citotóxico y la aleatorización. Se permite la terapia hormonal concurrente.
• Sujetos con una puntuación de 4 o más sobre 10 en el Cuestionario de diagnóstico del dolor neuropático-DN4 (Apéndice F) en la selección.
• Los sujetos deben tener al menos 10 puntajes no faltantes en los 14 días anteriores a la aleatorización durante su Período de referencia.
• Sujetos con dolor neuropático de moderado a intenso que se ha mantenido estable durante 14 días. El dolor estable se confirmará mediante una NPRS de 11 puntos (0-10). Para establecer un dolor estable moderado o intenso, las puntuaciones de dolor diarias promedio durante el Período de referencia de 14 días deben ser ≥4 con una fluctuación en la puntuación de dolor diaria de ≤2 puntos en aumento o disminución. Se excluirán los sujetos con una puntuación media de dolor >9 al inicio.
• Sujetos con una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 o 1 (Oken et al, 1982).
• Sujetos que puedan comunicarse bien con el personal del ensayo y cumplir con los requisitos del ensayo (restricciones, citas y calendario de exámenes).
• Sujetos que puedan completar los cuestionarios relacionados con el ensayo de forma independiente en inglés o en el idioma local.
• Sujetos que firmen un documento de consentimiento informado (antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo).

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de neuropatía periférica atribuida a cualquier causa que no sea quimioterapia con platino o taxanos (p. ej., radioterapia, alcaloides de la vinca, diabetes, alcohol, toxinas, hereditario, virus de la inmunodeficiencia humana o desnutrición grave).
• Sujetos que hayan recibido TTX en cualquier momento antes de la inscripción.
• Sujetos que reciben agentes que se sabe que causan neuropatía periférica dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización.
• Uso actual de cualquier otra terapia (incluida la terapia no médica alternativa) para el tratamiento del dolor neuropático dentro de los 60 días posteriores a la aleatorización, a menos que la dosis sea estable durante los 60 días inmediatamente anteriores a la aleatorización. Los sujetos que no cumplan con este criterio pueden volver a examinarse después de 60 días de estabilidad.
• Sujetos que usaron opioides dentro de los 14 días de la aleatorización o planean usar opioides durante el período de estudio.
• Sujetos que requieren medicación de rescate para el dolor irruptivo con medicación distinta de paracetamol o ibuprofeno. Antes y después de la aleatorización, se permitirá el paracetamol en dosis de hasta 650 mg de paracetamol 4 veces al día <3 veces a la semana o el ibuprofeno en dosis de hasta 400 mg 3 veces al día <3 veces a la semana.
• Cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT o QRS, a menos que esté en una dosis estable durante los 60 días anteriores a la aleatorización.
• Sujetos con función renal alterada conocida o con una TFG de detección < 50 ml/min/1,73 m2 (utilizando la fórmula MDRD).
• Sujetos que no se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia a < grado 1 o AA leves con la excepción de CINP.
• Sujetos que tienen pruebas de función de órganos inadecuadas que incluyen: Hgb < 10 g/dl; RAN < 1500/µL; plt. recuento < 100.000/µL; función hepática (ALT y/o AST) más de 2 veces el límite superior de lo normal.
• Sujetos con retención urinaria.
• Sujetos con metástasis óseas documentadas en el momento del ingreso al ensayo.
• Sujetos con esperanza de vida prevista de <8 meses.
• Sujetos programados para quimioterapia o radioterapia entre la selección y la visita del final del ensayo (semana 13).
• Uso actual de lidocaína (incluido Lidoderm) y otros tipos de fármacos antiarrítmicos de los canales de sodio en los 30 días posteriores a la aleatorización.
• Sujetos a los que se les haya inyectado toxina botulínica (p. ej., Botox®) en los 3 meses anteriores a la aleatorización, o que planeen recibir una inyección de toxina botulínica durante el período de estudio.
• Sujetos que requieren medicación antiemética regular.
• Uso actual de medicamentos antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos o inhibidores de la monoaminooxidasa. Se permite el uso estable de esos medicamentos durante al menos 2 meses si el sujeto tiene dolor calificado y planea permanecer con una dosis estable durante todo el ensayo.
• Los sujetos serán excluidos si tienen un diagnóstico actual de trastorno depresivo mayor.
• Sujetos con asma actual no controlada, retención de dióxido de carbono o saturación de oxígeno <92 % en aire ambiente, o que requieran oxigenoterapia a cualquier concentración.
• Sujetos con bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o intervalo QTc prolongado (corregido por frecuencia) en el electrocardiograma (ECG) de detección (es decir, >450 mseg confirmado para hombres y >470 mseg para mujeres en repetidas ocasiones) o cualquier otra arritmia cardíaca activa o anomalía que podría constituir un riesgo clínico (es decir, BRI, marcapasos).
• Sujetos con deficiencia motora/anomalías neuromusculares del cuello o la garganta, incluidas anomalías neuromusculares clínicamente significativas que afectan las cuerdas vocales o el aparato respiratorio (excluyendo la lengua).
• Uso de un agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección o programado para recibir un fármaco en investigación que no sea TTX durante el transcurso del ensayo.
• Historial de alcoholismo, incluido el consumo excesivo de alcohol considerado excesivo en opinión de un investigador, dentro de los 12 meses, o uso rutinario de etanol con un promedio de > 3 unidades de alcohol por día.
• Historial significativo de dependencia de drogas en la opinión del investigador, incluido el abuso de medicamentos recetados o prueba de detección de drogas en orina positiva.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier otra condición que, en opinión de los investigadores, pueda interferir con el tratamiento, impedir la recopilación de datos o que represente un riesgo para el sujeto.