Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, werkzaamheids- en veiligheidsstudie van tetrodotoxine in één cyclus bij de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte neuropathische pijn

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥21 jaar.

o Onderwerpen en hun partners die een aanvaardbare methode van anticonceptie gebruiken. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (zie hieronder) moeten een negatieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben bij het screeningsbezoek en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 30 dagen na de einde van de behandelperiode.

Niet-vruchtbaar potentieel is een vrouw (gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar of chirurgisch steriel [bilaterale afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie]) of proefpersonen en hun partner die 1 van de volgende medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden toepassen:

• Hormonale methoden zoals orale, implanteerbare, injecteerbare, vaginale ring of transdermale anticonceptiva gedurende minimaal 1 volledige cyclus (gebaseerd op de gebruikelijke menstruatiecyclus van de proefpersoon) vóór toediening van het proefgeneesmiddel.
• Totale onthouding van geslachtsgemeenschap sinds de laatste menstruatie vóór toediening van het proefgeneesmiddel.
• Spiraaltje.

• Dubbele barrièremethode (condooms, spons of diafragma met zaaddodende gelei of crème.

  o Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vanaf de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na het einde van de behandelingsperiode.

• Proefpersonen met neuropathische pijn toegeschreven aan platina- en/of taxaanchemotherapie gedurende minimaal 3 maanden na screening.
• Proefpersonen met kanker die een chemotherapieregime hebben voltooid dat taxanen of platina's (of een combinatie daarvan) omvatte en geen klinisch bewijs hebben van actief progressieve ziekte. Proefpersonen moeten een wash-outperiode van ten minste 90 dagen hebben ondergaan tussen de laatste dosis cytotoxische chemotherapie/radiotherapie en de randomisatie. Gelijktijdige hormonale therapie is toegestaan.
• Proefpersonen met een score van 4 of hoger op 10 op de Diagnosing Neuropathic Pain-DN4-vragenlijst (bijlage F) bij screening.
• Proefpersonen moeten ten minste 10 niet-ontbrekende scores hebben in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie tijdens hun basislijnperiode.
• Proefpersonen met matige tot ernstige neuropathische pijn die gedurende 14 dagen stabiel is. Stabiele pijn wordt bevestigd met behulp van een 11-punts (0-10) NPRS. Om matige of ernstige stabiele pijn vast te stellen, moeten de gemiddelde dagelijkse pijnscores tijdens de 14-daagse basislijnperiode ≥4 zijn met een fluctuatie in de dagelijkse pijnscore van ≤2 punten in toename of afname. Proefpersonen met een gemiddelde pijnscore >9 bij baseline worden uitgesloten.
• Proefpersonen met een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score van 0 of 1 (Oken et al, 1982).
• Proefpersonen die goed kunnen communiceren met het proefpersoneel en zich kunnen houden aan de proefeisen (beperkingen, afspraken en examenrooster).
• Proefpersonen die in staat zijn om de onderzoeksgerelateerde vragenlijsten zelfstandig in het Engels of in de lokale taal in te vullen.
• Proefpersonen die een document met geïnformeerde toestemming ondertekenen (voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksgerelateerde procedures).

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van perifere neuropathie toegeschreven aan een andere oorzaak dan platina- of taxaanchemotherapie (bijv. Radiotherapie, vinca-alkaloïden, diabetes, alcohol, toxine, erfelijk, humaan immunodeficiëntievirus of ernstige ondervoeding).
• Proefpersonen die TTX hebben ontvangen op enig moment voorafgaand aan de inschrijving.
• Onderwerpen die middelen kregen waarvan bekend is dat ze perifere neuropathie veroorzaken binnen 90 dagen na randomisatie.
• Huidig ​​gebruik van een andere therapie (inclusief alternatieve niet-medische therapie) voor de behandeling van neuropathische pijn binnen 60 dagen na randomisatie, tenzij de dosis stabiel is gedurende 60 dagen onmiddellijk voorafgaand aan randomisatie. Proefpersonen die niet aan dit criterium voldoen, kunnen na 60 dagen stabiliteit opnieuw worden gescreend.
• Proefpersonen die opioïden gebruikten binnen 14 dagen na randomisatie of van plan zijn opioïden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode.
• Onderwerpen die reddingsmedicatie nodig hebben voor doorbraakpijn met andere medicijnen dan paracetamol of ibuprofen. Voor en na randomisatie is paracetamol toegestaan ​​in doses tot 650 mg paracetamol 4 keer per dag <3 keer per week of ibuprofen is toegestaan ​​in doses tot 400 mg 3 keer per dag <3 keer per week.
• Alle gelijktijdige medicatie die het QT- of QRS-interval verlengt, tenzij gedurende 60 dagen voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis werd ingenomen.
• Proefpersonen met een bekende verminderde nierfunctie of een GFR bij screening < 50 ml/min/1,73 m2 (volgens de MDRD-formule).
• Proefpersonen die niet zijn hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan chemotherapie tot <graad 1 of milde bijwerkingen, met uitzondering van CINP.
• Proefpersonen met ontoereikende orgaanfunctietests, waaronder: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; Plt. aantal < 100.000/µL; leverfunctie (ALAT en/of ASAT) meer dan 2 keer de bovengrens van normaal.
• Proefpersonen met urineretentie.
• Proefpersonen met gedocumenteerde botmetastasen op het moment van deelname aan de proef.
• Proefpersonen met een voorspelde levensverwachting van <8 maanden.
• Onderwerpen gepland voor chemotherapie of radiotherapie tussen de screening en het bezoek aan het einde van het onderzoek (week 13).
• Huidig ​​gebruik van lidocaïne (inclusief Lidoderm) en andere soorten natriumkanaal-antiaritmica binnen 30 dagen na randomisatie.
• Proefpersonen die zijn geïnjecteerd met botulinetoxine (bijv. Botox®) in de 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, of die van plan zijn om tijdens de onderzoeksperiode een injectie met botulinetoxine te krijgen.
• Proefpersonen die regelmatig anti-emetische medicatie nodig hebben.
• Huidig ​​​​gebruik van tricyclische antidepressiva, anticonvulsiva of monoamineoxidaseremmers. Stabiel gebruik van die medicijnen gedurende ten minste 2 maanden is toegestaan ​​als de proefpersoon kwalificerende pijn heeft en van plan is gedurende de hele proef een stabiele dosis te blijven gebruiken.
• Onderwerpen worden uitgesloten als ze een actuele diagnose van depressieve stoornis hebben.
• Proefpersonen met huidige ongecontroleerde astma, kooldioxide-retentie of zuurstofverzadiging <92% op kamerlucht, of die zuurstoftherapie nodig hebben in welke concentratie dan ook.
• Proefpersonen met tweede- of derdegraads hartblok of verlengd QTc-interval (gecorrigeerd voor frequentie) op screening-elektrocardiogram (ECG) (d.w.z. bevestigd >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen bij herhaalde gelegenheid) of enige andere actieve hartritmestoornis of afwijking die een klinisch risico kan vormen (d.w.z. LBBB, pacemaker).
• Proefpersonen met motorische stoornissen / neuromusculaire afwijkingen van de nek of keel, waaronder klinisch significante neuromusculaire afwijkingen die de stembanden of het ademhalingsapparaat (exclusief de tong) aantasten.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of gepland om een ​​ander onderzoeksgeneesmiddel dan TTX te ontvangen in de loop van het onderzoek.
• Geschiedenis van alcoholisme, inclusief drankmisbruik dat naar de mening van een onderzoeker als buitensporig wordt beschouwd, binnen 12 maanden, of routinematig gebruik van ethanol met een gemiddelde van > 3 eenheden alcohol per dag.
• Aanzienlijke voorgeschiedenis van drugsverslaving naar de mening van de onderzoeker, waaronder drugsmisbruik op recept of positieve screening op urine.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoekers waarschijnlijk de behandeling verstoort, gegevensverzameling belemmert of een risico vormt voor de proefpersoon.