Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter, effektivitets- og sikkerhedsforsøg med enkeltcyklus-tetrodotoksin til behandling af kemoterapi-induceret neuropatisk smerte

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥21 år.

o Forsøgspersoner og deres partnere bruger en acceptabel præventionsmetode. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (se nedenfor) skal have en negativ graviditetstest (urin eller serum) ved screeningsbesøget og skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular op til 30 dage efter afslutning af behandlingsperioden.

Ikke-fertilitet er en kvinde, der er (defineret som postmenopausal i mindst 1 år eller kirurgisk steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller forsøgspersoner og deres partner, der praktiserer 1 af følgende medicinsk acceptable metoder til prævention:

• Hormonelle metoder, såsom orale, implanterbare, injicerbare, vaginale ring- eller transdermale svangerskabsforebyggende midler i mindst 1 fuld cyklus (baseret på forsøgspersonens sædvanlige menstruationscyklus) før forsøg med lægemiddeladministration.
• Total afholdenhed fra samleje siden sidste menstruation før forsøg med lægemiddeladministration.
• Intrauterin enhed.

• Dobbelt barrieremetode (kondomer, svamp eller mellemgulv med sæddræbende gelé eller creme.

  o Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge passende prævention fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular op til 30 dage efter afslutningen af ​​Behandlingsperioden.

• Personer med neuropatiske smerter tilskrevet platin- og/eller taxan-kemoterapi i mindst 3 måneders varighed fra screening.
• Patienter med cancer, som har gennemført et kemoterapiregime, der inkluderede taxaner eller platin (eller i kombination), og som ikke har klinisk bevis for aktivt fremadskridende sygdom. Forsøgspersonerne skal have gennemgået mindst en 90-dages udvaskningsperiode mellem den sidste dosis cytotoksisk kemoterapi/strålebehandlingsmiddel og randomisering. Samtidig hormonbehandling er tilladt.
• Forsøgspersoner med en score på 4 eller højere ud af 10 på Diagnosing Neuropathic Pain-DN4-spørgeskemaet (Bilag F) ved screening.
• Forsøgspersoner skal have mindst 10 ikke-manglende score i de 14 dage forud for randomisering i deres baselineperiode.
• Personer med moderat til svær neuropatisk smerte, som har været stabil i 14 dage. Stabil smerte vil blive bekræftet ved hjælp af en 11-punkts (0-10) NPRS. For at etablere moderate eller svære stabile smerter skal den gennemsnitlige daglige smertescore i løbet af 14-dages baseline-perioden være ≥4 med udsving i den daglige smertescore på ≤2 point i stigning eller fald. Forsøgspersoner med en gennemsnitlig smertescore >9 ved baseline vil blive ekskluderet.
• Forsøgspersoner med en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score på 0 eller 1 (Oken et al, 1982).
• Emner, der er i stand til at kommunikere godt med forsøgspersonalet og overholde forsøgskravene (begrænsninger, aftaler og eksamensplan).
• Forsøgspersoner, der er i stand til at udfylde de forsøgsrelaterede spørgeskemaer selvstændigt på enten engelsk eller på det lokale sprog.
• Emner, der underskriver et informeret samtykkedokument (før udførelsen af ​​eventuelle forsøgsrelaterede procedurer).

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med perifer neuropati, der tilskrives enhver anden årsag end platin- eller taxan-kemoterapi (f.eks. strålebehandling, vinca-alkaloider, diabetes, alkohol, toksin, arvelig, human immundefektvirus eller alvorlig underernæring).
• Forsøgspersoner, der har modtaget TTX på et hvilket som helst tidspunkt forud for tilmeldingen.
• Forsøgspersoner, der modtager midler, der vides at forårsage perifer neuropati inden for 90 dage efter randomisering.
• Nuværende brug af enhver anden behandling (inklusive alternativ ikke-medicinsk behandling) til behandling af neuropatisk smerte inden for 60 dage efter randomisering, medmindre dosis er stabil i de 60 dage umiddelbart før randomisering. Forsøgspersoner, der ikke opfylder dette kriterium, kan screenes igen efter 60 dages stabilitet.
• Forsøgspersoner, der brugte opioider inden for 14 dage efter randomisering eller planlægger at bruge opioider i undersøgelsesperioden.
• Forsøgspersoner, der har behov for redningsmedicin mod gennembrudssmerter med anden medicin end acetaminophen eller ibuprofen. Før og efter randomisering vil acetaminophen være tilladt i doser op til 650 mg acetaminophen 4 gange om dagen <3 gange om ugen, eller Ibuprofen vil være tilladt i doser op til 400 mg 3 gange om dagen <3 gange om ugen.
• Enhver samtidig medicin, der forlænger QT- eller QRS-intervallet, medmindre der er tale om en stabil dosis i 60 dage før randomisering.
• Personer med kendt nedsat nyrefunktion eller har screening GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (ved hjælp af MDRD-formel).
• Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig over alle toksiciteter relateret til kemoterapi til < grad 1 eller milde AE'er med undtagelse af CINP.
• Forsøgspersoner, som har utilstrækkelige organfunktionstests, herunder: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; Plt. antal < 100.000/µL; leverfunktion (ALAT og/eller ASAT) mere end 2 gange den øvre normalgrænse.
• Personer med urinretention.
• Forsøgspersoner med dokumenterede knoglemetastaser på tidspunktet for forsøgets indtræden.
• Forsøgspersoner med forventet levetid på <8 måneder.
• Forsøgspersoner, der er planlagt til kemoterapi eller strålebehandling mellem screening og afslutningen af ​​forsøgsbesøg (uge 13).
• Nuværende brug af lidocain (inklusive Lidoderm) og andre typer natriumkanal-antiarytmika inden for 30 dage efter randomisering.
• Forsøgspersoner, der er blevet injiceret med botulinumtoksin (f.eks. Botox®) i de 3 måneder forud for randomisering, eller som planlægger at modtage en botulinumtoksininjektion i løbet af undersøgelsesperioden.
• Forsøgspersoner, der kræver regelmæssig antiemetisk medicin.
• Nuværende brug af tricyklisk antidepressiv medicin, antikonvulsiva eller monoaminoxidasehæmmere. Stabil brug af disse lægemidler i mindst 2 måneder er tilladt, hvis forsøgspersonen har kvalificerende smerter og planlægger at forblive på en stabil dosis under hele forsøget.
• Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de har en aktuel diagnose af svær depressiv lidelse.
• Personer med aktuel ukontrolleret astma, kuldioxidretention eller iltmætning <92 % på rumluft, eller kræver iltbehandling ved enhver koncentration.
• Personer med anden- eller tredjegrads hjerteblokade eller forlænget QTc-interval (korrigeret for frekvens) på screening-elektrokardiogram (EKG) (dvs. bekræftet >450 msek for mænd og >470 msek for kvinder ved gentagen lejlighed) eller enhver anden aktiv hjertearytmi eller abnormitet, der kan udgøre en klinisk risiko (dvs. LBBB, pacemaker).
• Personer med motorisk svækkelse / neuromuskulære abnormiteter i nakken eller halsen, inklusive klinisk signifikante neuromuskulære abnormiteter, der påvirker stemmebåndet eller åndedrætsapparatet (eksklusive tungen).
• Brug af et forsøgsmiddel inden for 30 dage før screening eller planlagt til at modtage et andet forsøgslægemiddel end TTX i løbet af forsøget.
• Anamnese med alkoholisme, herunder overstadig alkoholforbrug, der efter en efterforskers vurdering anses for at være overdrevent inden for 12 måneder, eller rutinemæssig brug af ethanol i gennemsnit > 3 enheder alkohol pr. dag.
• Betydelig historie med stofafhængighed efter efterforskerens mening, herunder receptpligtig medicinmisbrug eller positiv urinmedicinsk screening.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Enhver anden tilstand, som efter efterforskernes opfattelse sandsynligvis vil forstyrre behandlingen, hindre dataindsamlingen, eller som udgør en risiko for forsøgspersonen.