Zkouška šestiměsíčního režimu vysokých dávek rifampicinu, vysokých dávek isoniazidu, linezolidu a pyrazinamidu versus standardní devítiměsíční režim pro léčbu dospělých a dospívajících s tuberkulózní meningitidou

Kritéria pro zařazení:

• Definitivní, pravděpodobná nebo možná diagnóza TBM, kdy je účastník zavázán k úplnému průběhu SOC anti-TB léčby TBM v rámci rutinní péče. CSF, zobrazovací, laboratorní a další výsledky používané k určení definitivní, pravděpodobné nebo možné TBM mohou pocházet z testování prováděného jako součást běžné péče, pokud byly získány do 21 dnů před vstupem do studie
• Osoby ve věku ≥15 let
• nepřítomnost infekce HIV-1 doložená jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou enzymu HIV-1 nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) během 30 dnů před vstupem do studie, NEBO
• Infekce HIV-1, zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou HIV-1 E/CIA kdykoli před vstupem a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jinou metodou než počáteční rychlý HIV a/ nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigenem nebo plazmatickou HIV-1 RNA virovou zátěží. Dvě nebo více virových zátěží HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml jsou také přijatelné jako dokumentace infekce HIV-1 nebo dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu poskytovatelem zdravotní péče.
• Dokumentace do 3 dnů před vstupem do studie stádia onemocnění s použitím stupně BMRC TBM:
• Stupeň I: Glasgow Coma Score 15, žádné fokální neurologické deficity
• Stupeň II: Glasgow Coma Score 11-14 nebo 15 s fokálními neurologickými deficity
• Stupeň III: Glasgowské skóre kómatu ≤10

• Následující laboratorní hodnoty získané během 3 dnů před vstupem do studie:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,8násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl pro muže, ≥ 7,5 g/dl pro ženy
  • Absolutní počet neutrofilů ≥600/mm3
  • Počet krevních destiček ≥60 000/mm3
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤2 x ULN
• Pro účastnice s reprodukčním potenciálem, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. bez menstruace během předchozích 24 měsíců), nebo pro účastnice, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci, hysterektomii, bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů , dokumentace výsledku těhotenského testu v séru nebo moči (pozitivní nebo negativní; požadavek na citlivost testu viz protokol) do 21 dnů před vstupem do studie
• Účastnicím s doložením pozitivního těhotenského testu bude udělen souhlas prostřednictvím formuláře souhlasu pro těhotné účastnice.

Účastnice s reprodukčním potenciálem s dokumentací o negativním těhotenském testu musí souhlasit s používáním alespoň jedné přijatelné formy antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity, která by mohla vést k otěhotnění, během studijní léčby a po dobu 30 dnů po ukončení studijní léčby.

Účastníci, kteří nemají reprodukční potenciál nebo jejichž partner (partneři) prokázali azoospermii, nemusí používat antikoncepci. Jakékoli prohlášení o sterilitě oznámené samým nebo partnerem musí být uvedeno ve zdrojových dokumentech

• Schopnost a ochota účastníka nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce (u mladistvých nebo účastníků neschopných dát souhlas) poskytnout informovaný souhlas/souhlas
• Schopnost splnit požadavky protokolu podle názoru řešitele lokality

Kritéria vyloučení:

• Více než 14 kumulativních dnů léků první linie na TBC, včetně, ale bez omezení na INH, RIF, EMB a PZA, přijatých během 90 dnů před vstupem do studie
• Známá současná nebo předchozí infekce TBC rezistentní na léky (tj. rezistence na jeden nebo více léků na TBC první linie, včetně, ale bez omezení na INH, RIF, EMB, LZD a PZA)
• Známá alergie/senzitivita nebo jakákoli přecitlivělost na složky studovaných léků na TBC (INH, RIF, LZD, PZA a EMB) nebo jejich složení
• Pro účastníky, kteří jsou schopni podstoupit Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) během 21 dnů před vstupem do studie, skóre subjektivní periferní neuropatie 3. stupně na BPNS A BUĎ Ztráta vibrací, NEBO chybějící záškuby kotníku
• Očekávané současné užívání nebo užívání do 21 dnů před vstupem do studie inhibitorů monoaminooxidázy nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu nebo současné užívání jakéhokoli jiného léku s významnou interakcí se studovanými léky (viz protokol)
• Pro účastníky s HIV a ART-naivní, plánované zahájení ART během prvních 4 týdnů po randomizaci
• U účastníků s HIV a na ART, které zahrnuje inhibitor proteázy, nevirapin nebo jiné zakázané ART (viz protokol), je kontraindikace přechodu na přijatelný alternativní režim (např. efavirenz, vysoké dávky raltegraviru nebo dolutegravir s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, jako na místní SOC) před randomizací. Léčba TBC, včetně studovaných léků, by měla být zahájena co nejdříve
• Kontraindikace LP dle uvážení ošetřujícího lékaře (např. nestejné tlaky mezi intrakraniálními kompartmenty v důsledku masové léze, nekomunikující hydrocefalus)
• Pozitivní kryptokokový antigen, gramové barvení, bakteriální kultura nebo jiný výsledek testu získaný ze vzorku CSF odebraného do 21 dnů před vstupem jako součást rutinní péče indikující infekci CNS jiným patogenem než Mtb (např. kryptokoková meningitida, bakteriální meningitida).