Versuch eines sechsmonatigen Behandlungsschemas mit hochdosiertem Rifampicin, hochdosiertem Isoniazid, Linezolid und Pyrazinamid im Vergleich zu einem neunmonatigen Standardschema zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit tuberkulöser Meningitis

Einschlusskriterien:

• Eindeutige, wahrscheinliche oder mögliche TBM-Diagnose, bei der der Teilnehmer im Rahmen der Routineversorgung zu einem vollständigen Kurs der SOC-Anti-TB-Behandlung für TBM verpflichtet wird. CSF-, Bildgebungs-, Labor- und andere Ergebnisse, die zur Bestimmung eines eindeutigen, wahrscheinlichen oder möglichen TBM verwendet werden, können aus Tests stammen, die im Rahmen der Routineversorgung durchgeführt werden, sofern sie innerhalb von 21 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurden
• Personen im Alter von ≥15 Jahren
• Fehlen einer HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder ein HIV-1-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt, ODER
• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder HIV-1 E/CIA-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einreise und bestätigt durch einen zugelassenen Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als dem anfänglichen HIV-Schnelltest und/ oder E/CIA, oder durch HIV-1-Antigen oder Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast. Zwei oder mehr HIV-1-RNA-Viruslasten von > 1.000 Kopien/ml sind auch als Dokumentation einer HIV-1-Infektion oder Dokumentation einer HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen Gesundheitsdienstleister akzeptabel
• Dokumentation innerhalb von 3 Tagen vor Studieneintritt des Krankheitsstadiums mit BMRC TBM-Grad:
• Grad I: Glasgow Coma Score 15, keine fokalen neurologischen Defizite
• Grad II: Glasgow Coma Score 11-14 oder 15 mit fokalen neurologischen Defiziten
• Grad III: Glasgow Coma Score ≤10

• Folgende Laborwerte, die innerhalb von 3 Tagen vor Studieneintritt erhoben wurden:

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,8-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Hämoglobin ≥8,0 g/dl für Männer, ≥7,5 g/dl für Frauen
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥600/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥60.000/mm3
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤2 x ULN
• Für Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren (d. h. keine Menstruation innerhalb der vorangegangenen 24 Monate), oder Teilnehmerinnen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation, Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder Tubenligatur unterzogen haben , Dokumentation eines Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnisses (positiv oder negativ; siehe Protokoll für Anforderungen an die Testsensitivität) innerhalb von 21 Tagen vor Studieneintritt
• Teilnehmerinnen mit Dokumentation eines positiven Schwangerschaftstests wird mit dem Einwilligungsformular für schwangere Teilnehmerinnen zugestimmt.

Fortpflanzungsfähige Teilnehmerinnen mit Dokumentation eines negativen Schwangerschaftstests müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung mindestens eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten.

Teilnehmer, die nicht reproduktionsfähig sind oder deren Partner eine dokumentierte Azoospermie aufweisen, müssen keine Verhütung anwenden. Jede Aussage über die eigene Sterilität oder die des Partners muss in die Quelldokumente eingetragen werden

• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder Elternteils oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (für Jugendliche oder Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, eine Einwilligung zu erteilen), eine Einverständniserklärung/Zustimmung zu erteilen
• Fähigkeit, die Protokollanforderungen nach Meinung des Standortermittlers zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 14 kumulierte Tage mit First-Line-TB-Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf INH, RIF, EMB und PZA, die innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurden
• Bekannte aktuelle oder frühere arzneimittelresistente TB-Infektion (d. h. Resistenz gegen ein oder mehrere TB-Erstlinienmedikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf INH, RIF, EMB, LZD und PZA)
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studien-TB-Medikamente (INH, RIF, LZD, PZA und EMB) oder deren Formulierung
• Für Teilnehmer, die in der Lage sind, sich innerhalb von 21 Tagen vor Studieneintritt dem Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) zu unterziehen, subjektive periphere Neuropathie-Punktzahl Grad 3 auf dem BPNS UND ENTWEDER Vibrationsverlust ODER fehlende Knöchelzuckungen
• Voraussichtliche gleichzeitige Anwendung oder Anwendung bis zu 21 Tage vor Studienbeginn von Monoaminoxidase-Hemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder gleichzeitige Anwendung eines anderen Arzneimittels mit signifikanter Wechselwirkung mit den Studienmedikamenten (siehe Protokoll)
• Für Teilnehmer mit HIV und ART-naiv, geplante Einleitung von ART während der ersten 4 Wochen nach Randomisierung
• Bei Teilnehmern mit HIV und einer ART, die einen Proteasehemmer, Nevirapin oder eine andere verbotene ART enthält (siehe Protokoll), Kontraindikation für den Wechsel zu einem akzeptablen alternativen Regime (z pro lokalem SOC) vor der Randomisierung. Die TB-Behandlung, einschließlich der Studienmedikamente, sollte so bald wie möglich begonnen werden
• Kontraindikation für LP nach Ermessen des behandelnden Arztes (z. B. ungleicher Druck zwischen den intrakraniellen Kompartimenten aufgrund einer Massenläsion, nicht kommunizierender Hydrozephalus)
• Positives Kryptokokken-Antigen, Gram-Färbung, Bakterienkultur oder anderes Testergebnis aus einer CSF-Probe, die innerhalb von 21 Tagen vor der Einreise im Rahmen der Routineversorgung entnommen wurde und auf eine ZNS-Infektion mit einem anderen Pathogen als Mtb hinweist (z. B. Kryptokokken-Meningitis, bakterielle Meningitis).