Proef van een zes maanden durend regime van hooggedoseerde rifampicine, hoge dosis isoniazide, linezolid en pyrazinamide versus een standaard negen maanden durend regime voor de behandeling van volwassenen en adolescenten met tuberculeuze meningitis

Inclusiecriteria:

• Definitieve, waarschijnlijke of mogelijke TBM-diagnose waarbij de deelnemer verplicht wordt om een ​​volledige kuur van de SOC antitbc-behandeling voor TBM te ondergaan in de setting van routinematige zorg. CSF-, beeldvormings-, laboratorium- en andere resultaten die worden gebruikt om definitieve, waarschijnlijke of mogelijke TBM vast te stellen, kunnen afkomstig zijn van tests die worden uitgevoerd als onderdeel van routinematige zorg, mits verkregen binnen 21 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek
• Personen van ≥15 jaar
• Afwezigheid van HIV-1-infectie, zoals gedocumenteerd door een gelicentieerde snelle HIV-test of HIV-1-enzym of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit, binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, OF
• HIV-1-infectie, gedocumenteerd door een goedgekeurde snelle HIV-test of HIV-1 E/CIA-testkit op enig moment voorafgaand aan binnenkomst en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan de initiële snelle HIV- en/of of E/CIA, of door HIV-1 antigeen of plasma HIV-1 RNA viral load. Twee of meer HIV-1 RNA virale ladingen van >1.000 kopieën/ml zijn ook acceptabel als documentatie van HIV-1-infectie, of documentatie van HIV-diagnose in het medisch dossier door een zorgverlener
• Documentatie binnen 3 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek van het ziektestadium met behulp van BMRC TBM-graad:
• Graad I: Glasgow Coma Score 15, geen focale neurologische uitval
• Graad II: Glasgow Coma Score 11-14 of 15 met focale neurologische uitval
• Graad III: Glasgow-comascore ≤10

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek:

  • Serumcreatinine ≤1,8 keer bovengrens van normaal (ULN)
  • Hemoglobine ≥8,0 g/dl voor mannen, ≥7,5 g/dl voor vrouwen
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥600/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥60.000/mm3
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤3 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤2 x ULN
• Voor reproductieve potentiële deelnemers die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. geen menstruatie in de voorgaande 24 maanden), of deelnemers die geen chirurgische sterilisatie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan , documentatie van een uitslag van een serum- of urinezwangerschapstest (positief of negatief; zie protocol voor vereiste testgevoeligheid) binnen 21 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Deelnemers met documentatie van een positieve zwangerschapstest krijgen toestemming met behulp van het toestemmingsformulier voor zwangere deelnemers.

Reproducerende deelnemers met documentatie van een negatieve zwangerschapstest moeten ermee instemmen om ten minste één aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, of zich te onthouden van seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na het stoppen van de studiebehandeling.

Deelnemers die niet vruchtbaar zijn of van wie de partner(s) azoöspermie hebben gedocumenteerd, zijn niet verplicht om anticonceptie te gebruiken. Elke verklaring van zelfgerapporteerde steriliteit of die van de partner moet in de brondocumenten worden opgenomen

• Vermogen en bereidheid van deelnemer of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (voor adolescenten of deelnemers die geen toestemming kunnen geven) om geïnformeerde toestemming/instemming te geven
• Vaardigheid om te voldoen aan de protocolvereisten naar de mening van de locatie-onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan 14 cumulatieve dagen eerstelijns tbc-medicatie, inclusief maar niet beperkt tot INH, RIF, EMB en PZA, ontvangen binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Bekende huidige of eerdere medicijnresistente tbc-infectie (d.w.z. resistentie tegen een of meer eerstelijns tbc-medicatie, inclusief maar niet beperkt tot INH, RIF, EMB, LZD en PZA)
• Bekende allergie / gevoeligheid of overgevoeligheid voor componenten van studie-tbc-geneesmiddelen (INH, RIF, LZD, PZA en EMB) of hun formulering
• Voor deelnemers die in staat zijn om de Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) te ondergaan binnen 21 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, Graad 3 subjectieve perifere neuropathiescore op de BPNS EN OF trillingsverlies OF afwezige enkelstoten
• Verwacht gelijktijdig gebruik of gebruik tot 21 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek van monoamineoxidaseremmers of selectieve serotonineheropnameremmers, of gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel met significante interactie met de onderzoeksgeneesmiddelen (zie protocol)
• Voor deelnemers met hiv en ART-naïef, geplande start van ART gedurende de eerste 4 weken na randomisatie
• Voor deelnemers met HIV en op ART die een proteaseremmer, nevirapine of andere verboden ART bevatten (zie protocol), contra-indicatie voor het overschakelen naar een acceptabel alternatief regime (bijv. efavirenz, hoge dosis raltegravir of dolutegravir met nucleoside reverse transcriptase per lokale SOC) voorafgaand aan randomisatie. De behandeling van tbc, inclusief studiegeneesmiddelen, moet zo snel mogelijk worden gestart
• Contra-indicatie voor LP naar goeddunken van behandelend clinicus (bijv. ongelijke druk tussen intracraniale compartimenten als gevolg van massale laesie, niet-communicerende hydrocephalus)
• Positief cryptokokkenantigeen, gramkleuring, bacteriekweek of ander testresultaat verkregen van een CSF-monster dat binnen 21 dagen voorafgaand aan binnenkomst is afgenomen als onderdeel van routinematige zorg, wat wijst op een CZS-infectie met een ander pathogeen dan Mtb (bijv. cryptokokkenmeningitis, bacteriële meningitis).