Prova di un regime di sei mesi di rifampicina ad alto dosaggio, isoniazide ad alto dosaggio, linezolid e pirazinamide rispetto a un regime standard di nove mesi per il trattamento di adulti e adolescenti con meningite tubercolare

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di TBM certa, probabile o possibile in cui il partecipante è impegnato in un ciclo completo di trattamento SOC anti-TBC per TBM nell'ambito delle cure di routine. CSF, imaging, laboratorio e altri risultati utilizzati per determinare TBM definito, probabile o possibile possono provenire da test eseguiti come parte delle cure di routine, purché ottenuti entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Persone di età ≥15 anni
• Assenza di infezione da HIV-1, come documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV-1 o chemiluminescenza (E/CIA), entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio, OPPURE
• Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test HIV-1 E/CIA in qualsiasi momento prima dell'ingresso e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'HIV rapido iniziale e/ o E/CIA, o dall'antigene dell'HIV-1 o dalla carica virale plasmatica dell'RNA dell'HIV-1. Due o più cariche virali di HIV-1 RNA >1.000 copie/mL sono anche accettabili come documentazione dell'infezione da HIV-1 o documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario
• Documentazione entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio dello stadio della malattia utilizzando il grado BMRC TBM:
• Grado I: Glasgow Coma Score 15, nessun deficit neurologico focale
• Grado II: Glasgow Coma Score 11-14 o 15 con deficit neurologici focali
• Grado III: punteggio del coma di Glasgow ≤10

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio:

  • Creatinina sierica ≤1,8 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Emoglobina ≥8,0 g/dL per gli uomini, ≥7,5 g/dL per le donne
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥600/mm3
  • Conta piastrinica ≥60.000/mm3
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤2 x ULN
• Per le partecipanti con potenziale riproduttivo che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè senza mestruazioni nei 24 mesi precedenti) o per le partecipanti che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube , documentazione di un risultato del test di gravidanza su siero o urina (positivo o negativo; vedere il protocollo per i requisiti di sensibilità del test) entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Le partecipanti con documentazione di un test di gravidanza positivo saranno autorizzate utilizzando il modulo di consenso per le partecipanti in gravidanza.

I partecipanti con potenziale riproduttivo con documentazione di un test di gravidanza negativo devono accettare di utilizzare almeno una forma accettabile di contraccezione o astenersi dall'attività sessuale che potrebbe portare a una gravidanza durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.

I partecipanti che non hanno potenziale riproduttivo o il cui partner (i) ha documentato l'azoospermia non sono tenuti a usare la contraccezione. Eventuali dichiarazioni di sterilità auto-dichiarata o del partner devono essere inserite nei documenti di origine

• Capacità e volontà del partecipante o del genitore o del rappresentante legalmente autorizzato (per gli adolescenti o i partecipanti che non sono in grado di fornire il consenso) a fornire il consenso/assenso informato
• Capacità di rispettare i requisiti del protocollo secondo il parere del ricercatore del sito

Criteri di esclusione:

• Più di 14 giorni cumulativi di farmaci per la tubercolosi di prima linea, inclusi ma non limitati a INH, RIF, EMB e PZA, ricevuti entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Infezione tubercolare resistente ai farmaci in atto o pregressa nota (ovvero resistenza a uno o più farmaci antitubercolari di prima linea, inclusi ma non limitati a INH, RIF, EMB, LZD e PZA)
• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci per la tubercolosi in studio (INH, RIF, LZD, PZA ed EMB) o alla loro formulazione
• Per i partecipanti che sono in grado di sottoporsi al Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio, punteggio di neuropatia periferica soggettiva di grado 3 sul BPNS E SIA perdita vibratoria O spasmi alla caviglia assenti
• Uso concomitante previsto o uso fino a 21 giorni prima dell'ingresso nello studio di inibitori della monoaminossidasi o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o uso concomitante di qualsiasi altro farmaco con interazione significativa con i farmaci in studio (Vedi protocollo)
• Per i partecipanti con HIV e naïve alla ART, inizio pianificato della ART durante le prime 4 settimane dopo la randomizzazione
• Per i partecipanti con HIV e in ART che include un inibitore della proteasi, nevirapina o altra ART proibita (vedi protocollo), controindicazione al passaggio a un regime alternativo accettabile (ad es. per SOC locale) prima della randomizzazione. Il trattamento della tubercolosi, compresi i farmaci oggetto dello studio, deve essere avviato il prima possibile
• Controindicazione alla LP a discrezione del medico curante (ad esempio, pressioni disuguali tra i compartimenti intracranici a causa di lesione di massa, idrocefalo non comunicante)
• Antigene criptococcico positivo, colorazione di Gram, coltura batterica o altro risultato del test ottenuto da un campione di CSF raccolto entro 21 giorni prima dell'ingresso come parte delle cure di routine che indicano un'infezione del sistema nervoso centrale con un agente patogeno diverso da Mtb (ad esempio, meningite criptococcica, meningite batterica).