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大剂量利福平、大剂量异烟肼、利奈唑胺和吡嗪酰胺的六个月疗程与标准九个月疗程治疗成人和青少年结核性脑膜炎的试验

2024年3月4日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

为期六个月的大剂量利福平、大剂量异烟肼、利奈唑胺和吡嗪酰胺方案与标准九个月方案治疗成人和青少年结核性脑膜炎的 II 期、随机、开放标签试验：改善用于 TBM (IMAGINE-TBM) 的抗菌剂 Isoniazid rifampiciN LinEzolid 管理

本研究的目的是比较大剂量利福平 (RIF)、大剂量异烟肼 (INH)、利奈唑胺 (LZD) 和吡嗪酰胺 (PZA) 的 6 个月方案与世界卫生组织 (WHO) 的标准结核性脑膜炎 (TBM) 的护理 (SOC) 治疗。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

理由：TBM 是一种毁灭性的疾病，具有高死亡率和严重的神经系统疾病发病率。 尽管最近的数据表明 RIF 的显着剂量增加可能会改善 TBM 的结果，但死亡率仍然很高，并且需要加强治疗策略。 此外，可用于指导成人 TBM 治疗持续时间的数据有限。 这项 II 期、随机、开放标签试验的总体目标是评估优化的 6 个月大剂量 RIF、大剂量 INH、LZD 和 PZA 方案的 PK、安全性和纵向治疗结果WHO 用于治疗 TBM 的 9 个月 SOC 方案。

主要目标：确定高剂量 RIF、高剂量 INH、LZD 和 PZA 方案是否改善了 48 周时通过改良 Rankin 量表 (mRS) 测量的功能结果，与 WHO SOC 相比用于治疗 TBM。

设计：患有确定的、可能的或可能的 TBM 的参与者将被随机分配到以下两个研究组之一，随机化将根据修改后的 BMRC 标准定义的 HIV 状态和疾病阶段进行分层。

A 组：RIF 35 mg/kg + INH 15 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg 持续 2 周，然后是 RIF 35 mg/kg + INH 10 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/ kg 持续 6 周，然后 RIF 35 mg/kg 和 INH 10 mg/kg 持续 16 周，总共 24 周的研究治疗。

B 组：WHO SOC：RIF 10 mg/kg + INH 5 mg/kg + EMB 20 mg/kg + PZA 25 mg/kg 8 周，然后 RIF 10 mg/kg 和 INH 5 mg/kg 28 周，总共 36 周的研究治疗。 临床医生可酌情允许在该组中使用高达 15 mg/kg 或每日最多 900 mg 的口服 RIF。

A 组和 B 组的所有参与者将接受吡哆醇，同时根据疾病严重程度接受 INH 和辅助皮质类固醇至少 6 周。

从随机分组到第 72 周，A 组和 B 组的所有参与者都将接受随访。

程序：研究访问将包括间隔病史、用于实验室检测的血液采集、周围神经病变筛查、视力、色觉和对比敏感度视觉测试以监测 AE。 将进行腰椎穿刺以评估 CSF 微生物学、LAM 和其他生物标志物。 将进行可选的血液收集和储存以及剩余 CSF 的储存以供将来测试。 将获得尿液用于 LAM 评估。 将进行血浆和 CSF PK 评估。 参与者将使用 mRS 和 WHO DAS 2.0 评估功能状态。 还将使用神经认知电池和抑郁问卷 (PHQ-9) 对参与者进行评估。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

330

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：ACTG Clinicaltrials.gov Coordinator
  • 电话号码：(301) 628-3348
  • 邮箱：ACTGCT.gov@fstrf.org

学习地点

  • 南非
      • Durban、南非、4091
      • Johannesburg、南非、2193
        • 尚未招聘
        • University of the Witwatersrand Helen Joseph (WITS HJH) CRS
        • 接触：
  • 印度
      • Pune、印度、411001
        • 招聘中
        • Byramjee Jeejeebhoy Government Medical College (BJMC) CRS (31441)
        • 接触：
  • 坦桑尼亚
      • Moshi、坦桑尼亚
        • 尚未招聘
        • Kilimanjaro Christian Medical Centre (KCMC) (Site ID: 5118)
        • 接触：
  • 墨西哥
      • Mexico City、墨西哥、14080
        • 尚未招聘
        • Nutrición-Mexico CRS
        • 接触：
  • 巴西
      • Porto Alegre、巴西、91350-200
        • 招聘中
        • Hospital Nossa Senhora da Conceicao CRS (12201)
        • 接触：
      • Rio De Janeiro、巴西
        • 招聘中
        • Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (IPEC) CRS (12101)
        • 接触：
  • 泰国
      • Chiang Mai、泰国、50100
    • Bangkoknoi
      • Bangkok、Bangkoknoi、泰国、10700
        • 尚未招聘
        • Siriraj Hospital, Mahidol University NICHD CRS (Site ID: 5115)
        • 接触：
  • 津巴布韦
      • Harare、津巴布韦
        • 尚未招聘
        • Milton Park CRS
        • 接触：
  • 秘鲁
      • Lima、秘鲁、4
  • 肯尼亚
      • Eldoret、肯尼亚、30100
        • 尚未招聘
        • Moi University Clinical Research Center (MUCRC) CRS (12601)
        • 接触：
      • Kericho、肯尼亚
        • 招聘中
        • Kenya Medical Research Institute/Walter Reed Project Clinical Research Center (KEMRI/WRP) CRS (12501)
        • 接触：
  • 菲律宾
      • Cavite、菲律宾、4114
        • 尚未招聘
        • De La Salle Health Science Institute Angelo King Medical Research Center (DLSHSI-AKMRC) (Site ID: 31981)
        • 接触：
  • 越南
    • Hanoi
      • Vĩnh Phúc、Hanoi、越南、100000
        • 尚未招聘
        • National Lung Hospital CRS (Site ID: 32483)
        • 接触：
  • 马拉维

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

15年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 明确的、可能的或可能的 TBM 诊断，其中参与者在常规护理环境中承诺接受针对 TBM 的完整 SOC 抗结核治疗。 CSF、成像、实验室和其他用于确定确定的、可能的或可能的 TBM 的结果可以来自作为常规护理的一部分进行的测试，只要在研究开始前 21 天内获得
  • ≥15岁的人
  • 在进入研究前 30 天内，没有任何经许可的 HIV-1 快速检测或 HIV-1 酶或化学发光免疫测定 (E/CIA) 检测试剂盒记录的 HIV-1 感染，或
  • HIV-1 感染，在入境前任何时间通过任何许可的快速 HIV 检测或 HIV-1 E/CIA 检测试剂盒记录，并通过许可的蛋白质印迹或通过初始快速 HIV 以外的方法进行的二次抗体检测确认，和/或 E/CIA，或通过 HIV-1 抗原或血浆 HIV-1 RNA 病毒载量。 两个或多个 >1,000 拷贝/mL 的 HIV-1 RNA 病毒载量也可以作为 HIV-1 感染的文件，或医疗保健提供者在医疗记录中对 HIV 诊断的文件
  • 使用 BMRC TBM 等级研究进入疾病阶段前 3 天内的文件：
  • I 级：格拉斯哥昏迷评分 15，无局灶性神经功能缺损
  • II 级：格拉斯哥昏迷评分 11-14 或 15，伴有局灶性神经功能缺损
  • Ⅲ级：格拉斯哥昏迷评分≤10

  • 进入研究前 3 天内获得的以下实验室值：

    • 血清肌酐≤1.8倍正常值上限（ULN）
    • 男性血红蛋白≥8.0 g/dL，女性≥7.5 g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数≥600/mm3
    • 血小板计数≥60,000/mm3
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3 x ULN
    • 总胆红素≤2 x ULN
  • 对于至少连续 24 个月没有绝经后（即，在之前的 24 个月内没有月经）或没有接受手术绝育、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术的具有生育潜力的参与者，在进入研究前 21 天内记录血清或尿液妊娠试验结果（阳性或阴性；参见试验敏感性要求方案）
  • 具有妊娠试验阳性文件的参与者将使用怀孕参与者的同意书获得同意。

具有妊娠试验阴性文件的具有生殖潜力的参与者必须同意使用至少一种可接受的避孕方式，或在接受研究治疗期间和停止研究治疗后 30 天内避免可能导致怀孕的性活动。

不具有生育潜力或其伴侣有无精子症记录的参与者不需要使用避孕措施。 任何自我报告的无菌声明或合作伙伴的无菌声明都必须输入源文件中

  • 参与者或父母或合法授权代表（对于无法提供同意的青少年或参与者）提供知情同意/同意的能力和意愿
  • 现场调查员认为遵守协议要求的能力

排除标准：

  • 进入研究前 90 天内接受的一线抗结核药物治疗累计超过 14 天，包括但不限于 INH、RIF、EMB 和 PZA
  • 已知的当前或以前的耐药结核感染（即对一种或多种一线结核药物耐药，包括但不限于 INH、RIF、EMB、LZD 和 PZA）
  • 对研究结核病药物（INH、RIF、LZD、PZA 和 EMB）或其制剂的已知过敏/敏感性或任何超敏反应
  • 对于能够在进入研究前 21 天内接受简短周围神经病变筛查 (BPNS) 的参与者，BPNS 的 3 级主观周围神经病变评分以及振动丧失或不存在踝关节抽搐
  • 预期同时使用或在进入研究前 21 天使用单胺氧化酶抑制剂或选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，或同时使用与研究药物有显着相互作用的任何其他药物（见方案）
  • 对于未接受过 ART 的 HIV 参与者，计划在随机分组后的前 4 周内开始 ART
  • 对于 HIV 感染者和接受包括蛋白酶抑制剂、奈韦拉平或其他禁用的 ART（见方案）的 ART 的参与者，禁忌切换到可接受的替代方案（例如依非韦伦、高剂量雷替拉韦或多替拉韦与核苷逆转录酶抑制剂，作为每个本地 SOC）在随机化之前。 应尽快开始结核病治疗，包括研究药物
  • 由治疗临床医生决定的 LP 禁忌症（例如，由于肿块病变、非交通性脑积水导致颅内腔室之间的压力不均）
  • 阳性隐球菌抗原、革兰氏染色、细菌培养或从入院前 21 天内收集的 CSF 标本获得的其他测试结果，作为常规护理的一部分，表明 CNS 感染了 Mtb 以外的病原体（例如，隐球菌性脑膜炎、细菌性脑膜炎）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：手臂A
RIF 35 mg/kg + INH 15 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg 持续 2 周，然后 RIF 35 mg/kg + INH 10 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg 持续 6 周周，然后 RIF 35 mg/kg 和 INH 10 mg/kg 16 周，总共 24 周的研究治疗。
药品：利福平 (RIF)
利福平 35 毫克/千克
药品：异烟肼 (INH)
异烟肼 10 或 15 mg/kg
药品：利奈唑胺 (LZD)
1200 毫克
药品：吡嗪酰胺 (PZA)
25毫克/千克
有源比较器：B臂
WHO SOC：RIF 10 mg/kg + INH 5 mg/kg + 乙胺丁醇 (EMB) 20 mg/kg + PZA 25 mg/kg 8 周，然后 RIF 10 mg/kg 和 INH 5 mg/kg 28 周，总共 36 周的研究治疗。 临床医生可酌情允许在该组中使用高达 15 mg/kg 或每日最多 900 mg 的口服 RIF。
药品：吡嗪酰胺 (PZA)
25毫克/千克
药品：乙胺丁醇 (EMB)
20毫克/千克
药品：利福平
10毫克/千克
药品：异烟肼
5毫克/千克

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
改良Rankin量表（6-死亡，5-严重残疾，4-中度严重残疾，3-中度残疾，2-轻度残疾，1-无明显残疾，0-无症状）
大体时间：在 48 周
在 48 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
改良 Rankin 量表（所有 7 个级别）
大体时间：在第 12、24、36 和 72 周
在第 12、24、36 和 72 周
在 12、24、36、48 和 72 周时使用折叠类别的改良 Rankin 量表：mRS（0 或 1）、（2 或 3）、（4 或 5）、（6）
大体时间：12、24、36、48 和 72 周
12、24、36、48 和 72 周
改良 Rankin 量表 5 或 6
大体时间：在第 12、24、36、48 和 72 周时
在第 12、24、36、48 和 72 周时
MRS 从基线到第 12、24、36、48 和 72 周的变化
大体时间：在第 12、24、36、48 和 72 周时
在第 12、24、36、48 和 72 周时
48 周和 72 周的死亡时间
大体时间：在第 48 和 72 周
在第 48 和 72 周
8 周内出现 3 级或更高 AE 的参与者比例
大体时间：8周时
8周时
8 周内发生严重不良事件 (SAE) 的参与者比例
大体时间：8周时
8周时
完成研究治疗的参与者比例，定义为 A 组在 185 天内完成 168 剂，B 组在 278 天内完成 252 剂
大体时间：在第 185 天和第 278 天
在第 185 天和第 278 天
超过 48 周的 TBM IRIS（如协议中定义）参与者的比例
大体时间：在第 48 周
在第 48 周
韦氏成人智力量表数字符号或符号数字模式
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
颜色轨迹 1、2
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
类别流利度
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
霍普金斯语言学习测试修订版
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
凹槽钉板双边
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
手指敲击双边
大体时间：在第 24 周和第 48 周
神经认知电池性能
在第 24 周和第 48 周
患者健康问卷（PHQ-9）总分
大体时间：在第 24、48 和 72 周时
定义为格拉斯哥昏迷评分为 15 且持续 ≥ 48 小时的住院参与者超过 4 周
在第 24、48 和 72 周时
WHO DAS评分
大体时间：在第 24、48 和 72 周时
定义为格拉斯哥昏迷评分为 15 且持续 ≥ 48 小时的住院参与者超过 4 周
在第 24、48 和 72 周时
第 1 周 BMRC TBM 等级的变化。BMRC TBM 等级定义为：
大体时间：在第 1 周
  • I 级：格拉斯哥昏迷评分 15，无局灶性神经功能缺损
  • II 级：格拉斯哥昏迷评分 11-14 或 15，伴有局灶性神经功能缺损
  • Ⅲ级：格拉斯哥昏迷评分≤10
在第 1 周
昏迷清除时间，定义为住院参与者格拉斯哥昏迷评分 15 分≥48 小时，超过 4 周。
大体时间：第 4 周
第 4 周
发生新的神经系统事件的时间，其定义为住院参与者的格拉斯哥昏迷评分下降≥2 分并持续 ≥48 小时，或非住院参与者自上次就诊以来，新发作的癫痫发作，新的局灶性神经功能缺损
大体时间：在第 48 周
在第 48 周
脑脊液与血浆比率
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
CSF摄取率
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
血浆吸收率常数 (ka)
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
药物清除 (Cl/F)
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
分布容积 (Vd)
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
次要参数 Cmax 的事后贝叶斯预测
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
达到 Cmax 的时间
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
到 AUC0-24 的时间
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
血浆消除半衰期时间
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周
CSF消除半衰期时间
大体时间：在第 3 天、第 2、6 或 8 周
在第 3 天、第 2、6 或 8 周

其他结果措施

结果测量
大体时间
完成研究治疗后 12 周和 24 周复发的参与者比例
大体时间：在第 12 周和第 24 周
在第 12 周和第 24 周
CSF Xpert Ultra 阳性或阴性
大体时间：在第 3 天、第 2 周和第 8 周
在第 3 天、第 2 周和第 8 周
CSF 和尿液 LAM 阳性或阴性
大体时间：在第 3 天，第 2、8 和 12 周
在第 3 天，第 2、8 和 12 周
CSF培养物灭菌的变化
大体时间：在第 2 周和第 6-8 周
在第 2 周和第 6-8 周
CSF 白细胞计数的变化
大体时间：在第 2 周和第 6-8 周
在第 2 周和第 6-8 周
脑脊液葡萄糖变化
大体时间：在第 2 周和第 6-8 周
在第 2 周和第 6-8 周
脑脊液血糖比值的变化
大体时间：在第 2 周和第 6-8 周
在第 2 周和第 6-8 周
脑脊液蛋白的变化
大体时间：在第 2 周和第 6-8 周
在第 2 周和第 6-8 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年12月7日

初级完成 (估计的)

2027年5月10日

研究完成 (估计的)

2027年5月10日

研究注册日期

首次提交

2022年4月8日

首先提交符合 QC 标准的

2022年5月16日

首次发布 (实际的)

2022年5月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月4日

最后验证

2024年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • A5384

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

去除身份后，作为发表结果基础的个人参与者数据

IPD 共享时间框架

从发表后 3 个月开始，在 NIH 艾滋病临床试验小组的整个资助期间可用

IPD 共享访问标准

和谁一起？ 为使用经 AIDS 临床试验组批准的数据提供方法学合理建议的研究人员。

用于什么类型的分析？ 实现艾滋病临床试验小组批准的提案中的目标。

将通过什么机制提供数据？ 研究人员可以使用 AIDS 临床试验组“数据请求”表格提交访问数据的请求：https://actgnetwork.org/submit-a-proposal/。 获得批准的提案的研究人员在收到数据之前需要签署艾滋病临床试验组数据使用协议

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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