Utprøving av et seks-måneders regime med høydose rifampicin, høydose isoniazid, linezolid og pyrazinamid versus et standard ni-måneders regime for behandling av voksne og ungdom med tuberkuløs meningitt

Inklusjonskriterier:

• Definitiv, sannsynlig eller mulig TBM-diagnose der deltakeren blir forpliktet til et fullstendig forløp med SOC anti-TB-behandling for TBM i forbindelse med rutinemessig behandling. CSF, bildebehandling, laboratorie- og andre resultater som brukes for å bestemme sikker, sannsynlig eller mulig TBM kan være fra tester utført som en del av rutinemessig behandling, så lenge de er oppnådd innen 21 dager før studiestart
• Personer i alderen ≥15 år
• Fravær av HIV-1-infeksjon, som dokumentert av en lisensiert rask HIV-test eller HIV-1 enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) testsett, innen 30 dager før studiestart, ELLER
• HIV-1-infeksjon, dokumentert ved en lisensiert rask HIV-test eller HIV-1 E/CIA-testsett når som helst før innreise og bekreftet av en lisensiert Western blot eller en andre antistofftest med en annen metode enn den første raske HIV- og/ eller E/CIA, eller av HIV-1 antigen eller plasma HIV-1 RNA viral belastning. To eller flere HIV-1 RNA-virusmengder på >1000 kopier/ml er også akseptable som dokumentasjon på HIV-1-infeksjon, eller dokumentasjon på HIV-diagnose i journalen av helsepersonell
• Dokumentasjon innen 3 dager før studiestart av sykdomsstadium ved bruk av BMRC TBM-grad:
• Grad I: Glasgow Coma Score 15, ingen fokale nevrologiske mangler
• Grad II: Glasgow Coma Score 11-14 eller 15 med fokale nevrologiske mangler
• Grad III: Glasgow Coma Score ≤10

• Følgende laboratorieverdier oppnådd innen 3 dager før studiestart:

  • Serumkreatinin ≤1,8 ganger øvre normalgrense (ULN)
  • Hemoglobin ≥8,0 g/dL for menn, ≥7,5 g/dL for kvinner
  • Absolutt nøytrofiltall ≥600/mm3
  • Blodplateantall ≥60 000/mm3
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤2 x ULN
• For deltakere med reproduksjonspotensial som ikke har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad (dvs. ingen menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene), eller deltakere som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering , dokumentasjon av et serum- eller uringraviditetstestresultat (positivt eller negativt; se protokoll for testsensitivitetskrav) innen 21 dager før studiestart
• Deltakere med dokumentasjon på positiv graviditetstest vil få samtykke ved bruk av samtykkeskjema for gravide deltakere.

Deltakere med reproduksjonspotensial med dokumentasjon på negativ graviditetstest må godta å bruke minst én akseptabel prevensjonsform, eller avstå fra seksuell aktivitet som kan føre til graviditet mens de får studiebehandling og i 30 dager etter avsluttet studiebehandling.

Deltakere som ikke har reproduksjonspotensial eller hvis partner(e) har dokumentert azoospermi, er ikke pålagt å bruke prevensjon. Enhver erklæring om selvrapportert sterilitet eller den fra partneren må legges inn i kildedokumentene

• Evne og vilje hos deltaker eller forelder eller juridisk autorisert representant (for ungdom eller deltakere som ikke kan gi samtykke) til å gi informert samtykke/samtykke
• Evne til å overholde protokollkravene etter stedsutforskerens mening

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn 14 kumulative dager med førstelinje-TB-medisiner, inkludert men ikke begrenset til INH, RIF, EMB og PZA, mottatt innen 90 dager før studiestart
• Kjent nåværende eller tidligere medikamentresistent TB-infeksjon (dvs. resistens mot en eller flere førstelinje-TB-medisiner, inkludert men ikke begrenset til INH, RIF, EMB, LZD og PZA)
• Kjent allergi/sensitivitet eller overfølsomhet overfor komponenter i studiets TB-legemidler (INH, RIF, LZD, PZA og EMB) eller deres formulering
• For deltakere som er i stand til å gjennomgå en kort perifer nevropati-skjerm (BPNS) innen 21 dager før studiestart, grad 3 subjektiv perifer nevropati-score på BPNS OG ENTEN vibrasjonstap ELLER fraværende ankelrykk
• Forventet samtidig bruk eller bruk inntil 21 dager før studiestart av monoaminoksidasehemmere eller selektive serotoninreopptakshemmere, eller samtidig bruk av andre legemidler med betydelig interaksjon med studiemedikamentene (se protokoll)
• For deltakere med HIV og ART-naive, planlagt oppstart av ART i løpet av de første 4 ukene etter randomisering
• For deltakere med HIV og på ART som inkluderer en proteasehemmer, nevirapin eller annen forbudt ART (se protokoll), kontraindikasjon for å bytte til et akseptabelt alternativt regime (f.eks. efavirenz, høydose raltegravir eller dolutegravir med nukleosid revers transkriptasehemmere, som per lokal SOC) før randomisering. TB-behandling, inkludert studiemedisiner, bør startes så snart som mulig
• Kontraindikasjon til LP etter skjønn av behandlende kliniker (f.eks. ulikt trykk mellom intrakraniale rom på grunn av masselesjon, ikke-kommuniserende hydrocephalus)
• Positivt kryptokokkantigen, gramfarging, bakteriekultur eller andre testresultater hentet fra en CSF-prøve tatt innen 21 dager før innreise som en del av rutinemessig behandling som indikerer CNS-infeksjon med et annet patogen enn Mtb (f.eks. kryptokokkmeningitt, bakteriell meningitt).