Cabozantinib pro pacienty s recidivujícím nebo progresivním meningeomem

Kritéria pro zařazení

1. Histologická (preferovaná) nebo radiologická diagnóza meningeomu. Jsou povoleny všechny stupně Světové zdravotnické organizace (WHO) (I, II a III).
2. U všech pacientů se musí rozvinout recidivující onemocnění nebo progresivní onemocnění po standardní terapii (např. ozařování nebo chirurgickém zákroku) před > 6 měsíci, nebo byli považováni za nezpůsobilé k užívání těchto terapií.
3. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 50.

4. Přiměřená hematologická funkce:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9 / l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 / l bez transfuze.
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 7 dnů před screeningovým hodnocením.
5. Přiměřená funkce ledvin: ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

6. Přiměřená funkce jater včetně:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
   2. Aspartáttransamináza (AST) ≤ 3 x ULN bez jaterních metastáz.
   3. Alanin transamináza (ALT) ≤ 3 x ULN bez jaterních metastáz.
   4. AST nebo ALT ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami.
   5. Pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin ≤ x 3 ULN.
7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií iRANO

8. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Všechny ženy budou považovány za ženy, které mohou otěhotnět, pokud nesplní kritéria zahrnující:

   1. Dosažený postmenopauzální stav definovaný zastavením pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny a folikulární stimulační hormon vykazující postmenopauzální stav. Ženy, které měly amenoreu ≥ 12 měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, anorexií, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí, antiestrogenovou terapií nebo jinými lékařsky indukovatelnými důvody.
   2. Dokumentovaná hysterektomie nebo bilaterální operace ooforektomie.
   3. Lékařsky potvrzené selhání vaječníků.
   4. Sexuálně aktivní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s lékařským použitím. přijaté metody antikoncepce během studie a po dobu 4 měsíců po ukončení studijní léčby
9. Obnovení výchozí toxicity CTCAE v5.0 stupně ≤1 ve vztahu k předchozím studiím léčby, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné podle uvážení zkoušejícího a/nebo stabilní na podpůrné terapii, pokud je to nutné.
10. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zkušební protokol. To zahrnuje dodržování léčebného plánu, plánované návštěvy, laboratorní a další studijní postupy.
11. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
12. Test protrombinového času (PT)/International Normalized Ratio (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3x laboratorní ULN.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba cabozantinibem.
2. Pacienti < 18 let.
3. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
4. Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných zhoubných nádorů, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
5. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
7. Ejekční frakce (EF) ≤ 50 % podle echokardiogramu (ECHO). Je-li kvalita ECHO nedostatečná, je třeba získat vícenásobný sběrnicový sken (MUGA) pro odhad EF.
8. Předchozí anamnéza hypertenzní encefalopatie kdykoli.
9. Vrozený QT syndrom v anamnéze.
10. Správný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms do 14 dnů od registrace studie. Pokud je počáteční QTcF >500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut, a pokud je průměr těchto po sobě jdoucích výsledků QTcF ≤ 500 ms, pacient je způsobilý.
11. Nestabilní srdeční arytmie během 6 měsíců před datem registrace studie.
12. Poměr proteinu a kreatininu v moči (UPCR) >1 mg/mg nebo protein v moči za 24 hodin > 1 gram.
13. Krvácející diatéza v anamnéze nebo významná nevysvětlitelná koagulopatie (např. při absenci antikoagulace).
14. Klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce vyžadující parenterální hydrataci, výživu nebo sondu pro krmení.
15. Léčba nekontrolovaného výpotku (pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites) vyžadující opakované drenážní postupy.
16. Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu.
17. Anamnéza buď pozitivní virové nálože RNA viru hepatitidy C (HCV) nebo detekovatelné protilátky proti HCV; infekce virem hepatitidy B (HBV) s detekcí povrchového antigenu HBV a/nebo pozitivní virovou zátěží HBV DNA.
18. Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti vyžadující zásah do 28 dnů před datem registrace do studie.
19. Známá přecitlivělost na cabozantinib nebo kteroukoli složku přípravku.
20. Neschopnost spolknout tobolky, známá nesnášenlivost cabozantinibu nebo jeho pomocných látek, známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které zhoršují střevní absorpci.
21. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které mohou podle uvážení zkoušejícího lékaře zvýšit riziko studie.

22. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

    1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
    2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu nebo nádor.

23. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    1. Kardiovaskulární poruchy:
    2. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    3. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    4. Cévní mozková příhoda [včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA)], infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda [např. hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE)] během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby .
    5. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulační léčby (viz vylučovací kritérium č. 6) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby .
    6. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:
    7. Subjekt má známky jakékoli souběžné malignity napadající GI trakt, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    8. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
24. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
25. Kavitující plicní léze nebo známé endotracheální nebo endobronchiální onemocnění z jiné malignity.

26. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
27. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné