Cabozantinib para pacientes com meningioma recorrente ou progressivo

Critério de inclusão

1. Diagnóstico histológico (preferencial) ou radiológico de meningioma. Todos os graus da Organização Mundial da Saúde (OMS) (I, II e III) são permitidos.
2. Todos os pacientes devem ter desenvolvido doença recorrente ou doença progressiva após receber terapia padrão (por exemplo, radiação ou cirurgia) > 6 meses atrás ou foram considerados inelegíveis para receber essas terapias.
3. Status de desempenho de Karnofsky ≥ 50.

4. Função hematológica adequada:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 / L sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 / L sem transfusão.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 7 dias antes da avaliação de triagem.
5. Função renal adequada: ≥ 30 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.

6. Função hepática adequada, incluindo:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).
   2. Aspartato transaminase (AST) ≤ 3 x LSN sem metástase hepática.
   3. Alanina transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN sem metástase hepática.
   4. AST ou ALT ≤ 5 x LSN para pacientes com metástase hepática.
   5. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ x 3 LSN.
7. Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios iRANO

8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico negativo na triagem. Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que atendam aos critérios, incluindo:

   1. Atingiu o estado pós-menopausa definido pela cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem nenhuma causa patológica ou fisiológica alternativa e tem hormônio de estimulação folicular mostrando estado pós-menopausa. As mulheres que estiveram amenorréicas por ≥12 meses ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, anorexia, baixo peso corporal, supressão ovariana, terapia antiestrogênica ou outras razões induzidas por medicamentos.
   2. Histerectomia documentada ou cirurgia de ooforectomia bilateral.
   3. Insuficiência ovariana clinicamente confirmada.
   4. Participantes sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar medicamente. métodos contraceptivos aceitos durante o estudo e por 4 meses após a descontinuação do tratamento do estudo
9. Recuperação da toxicidade basal CTCAE v5.0 Grau ≤1 relacionada a tratamentos anteriores do estudo, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos a critério do investigador e/ou estáveis ​​em terapia de suporte, se necessário.
10. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo do estudo. Isso inclui aderir ao plano de tratamento, visitas agendadas, laboratório e outros procedimentos de estudo.
11. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL.
12. Teste de tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3x o LSN laboratorial.

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio com cabozantinib.
2. Pacientes < 18 anos.
3. Pacientes grávidas ou amamentando.
4. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como células basais ou escamosas câncer de pele, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
5. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase em investigação) 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Fração de ejeção (FE) ≤ 50% ao ecocardiograma (ECO). Varredura de aquisição multi-gated (MUGA) deve ser obtida para estimar EF se a qualidade do ECHO for insuficiente.
8. História prévia de encefalopatia hipertensiva em qualquer momento.
9. História de síndrome do QT congênito.
10. Intervalo QT correto calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 14 dias após o registro no estudo. Se o QTcF inicial for > 500 ms, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados e, se a média desses resultados consecutivos for QTcF ≤ 500 ms, o paciente é elegível.
11. Arritmia cardíaca instável dentro de 6 meses antes da data de registro no estudo.
12. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) >1 mg/mg ou proteína na urina de 24 horas > 1 grama.
13. História de diátese hemorrágica ou coagulopatia inexplicável significativa (por exemplo, na ausência de anticoagulação).
14. Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal que requerem hidratação parenteral, nutrição ou sonda de alimentação.
15. Manejo de derrame descontrolado (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite) que requer procedimentos de drenagem recorrentes.
16. Infecção ativa requerendo antibioticoterapia parenteral.
17. História de carga viral de RNA do vírus da hepatite C (HCV) positiva ou anticorpo anti-HCV detectável; infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com detecção do antígeno de superfície do HBV e/ou carga viral positiva do DNA do HBV.
18. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea que requer intervenção dentro de 28 dias antes da data de registro no estudo.
19. Hipersensibilidade conhecida ao cabozantinibe ou a qualquer componente da formulação.
20. Incapacidade de engolir cápsulas, intolerância conhecida ao cabozantinibe ou seus excipientes, síndrome de má absorção conhecida ou outras condições que prejudicam a absorção intestinal.
21. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, que podem aumentar o risco do estudo, a critério do investigador responsável pelo tratamento.

22. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

    1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
    2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos que estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

23. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    1. Distúrbios cardiovasculares:
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    3. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    4. AVC [incluindo ataque isquêmico transitório (AIT)], infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico [por exemplo, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)] dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo .
    5. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo .
    6. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:
    7. O sujeito tem evidência de qualquer malignidade concomitante invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum , ou obstrução da saída gástrica.
    8. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
24. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
25. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida de outra malignidade.

26. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
27. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis