Cabozantinib für Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Meningeom

Einschlusskriterien

1. Histologische (bevorzugt) oder radiologische Diagnose eines Meningeoms. Alle Grade der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (I, II und III) sind erlaubt.
2. Alle Patienten müssen nach Erhalt einer Standardtherapie (z. B. Bestrahlung oder Operation) vor > 6 Monaten eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung entwickelt haben oder als ungeeignet für den Erhalt dieser Therapien angesehen werden.
3. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50.

4. Angemessene hämatologische Funktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9 / L ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 / L ohne Transfusion.
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Beurteilung.
5. Ausreichende Nierenfunktion: ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel.

6. Angemessene Leberfunktion einschließlich:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   2. Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen.
   3. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen.
   4. AST oder ALT ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
   5. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ x 3 ULN ist.
7. Die Patienten müssen anhand der iRANO-Kriterien eine messbare Erkrankung aufweisen

8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllen Kriterien wie:

   1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert durch das Aufhören der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache und Follikelstimulationshormon, das einen postmenopausalen Zustand zeigt. Frauen, die seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Anorexie, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression, Antiöstrogentherapie oder andere medizinisch induzierte Gründe zurückzuführen ist.
   2. Dokumentierte Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie.
   3. Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen.
   4. Sexuell aktive Teilnehmer und ihre Partner müssen einer medizinischen Verwendung zustimmen. anerkannte Verhütungsmethoden während der Studie und für 4 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung
9. Wiederherstellung der Ausgangstoxizität CTCAE v5.0 Grad ≤1 im Zusammenhang mit früheren Studienbehandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind nach Ermessen des Prüfers klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie, falls erforderlich.
10. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten. Dazu gehören die Einhaltung des Behandlungsplans, geplante Besuche, Labor- und andere Studienverfahren.
11. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
12. Test auf Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3x ULN des Labors.

Ausschlusskriterien

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
2. Patienten < 18 Jahre alt.
3. Schwangere oder stillende Patientinnen.
4. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Hautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
5. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Ejektionsfraktion (EF) ≤ 50 % durch Echokardiogramm (ECHO). Bei unzureichender ECHO-Qualität sollte ein Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) durchgeführt werden, um die EF abzuschätzen.
8. Vorgeschichte einer hypertensiven Enzephalopathie zu irgendeinem Zeitpunkt.
9. Geschichte des angeborenen QT-Syndroms.
10. Korrektes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung. Wenn das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden, und wenn der Durchschnitt dieser aufeinanderfolgenden Ergebnisse ein QTcF von ≤ 500 ms beträgt, ist der Patient geeignet.
11. Instabile Herzrhythmusstörungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Registrierungsdatum der Studie.
12. Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) > 1 mg/mg oder Protein im 24-Stunden-Urin > 1 Gramm.
13. Blutungsdiathese in der Anamnese oder signifikante ungeklärte Koagulopathie (z. B. ohne Antikoagulation).
14. Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion, die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr, Ernährung oder Ernährungssonde erfordern.
15. Unkontrolliertes Ergussmanagement (Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites), das wiederholte Drainageverfahren erfordert.
16. Aktive Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert.
17. Vorgeschichte entweder positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Viruslast oder nachweisbarer Anti-HCV-Antikörper; Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit HBV-Oberflächenantigen-Nachweis und/oder positiver HBV-DNA-Viruslast.
18. Schwerwiegende nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die innerhalb von 28 Tagen vor dem Registrierungsdatum der Studie behandelt werden müssen.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cabozantinib oder einen Bestandteil der Formulierung.
20. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, bekannte Intoleranz gegenüber Cabozantinib oder seinen sonstigen Bestandteilen, bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen.
21. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die das Studienrisiko nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes erhöhen können.

22. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

    1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
    2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder der erhalten haben Tumor.

23. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:
    2. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    4. Schlaganfall [einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA)], Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse [z. B. tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE)] innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung .
    5. Probanden mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden .
    6. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:
    7. Das Subjekt hat Hinweise auf eine gleichzeitige bösartige Erkrankung, die in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs , oder Magenausgangsobstruktion.
    8. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.
24. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
25. Kavernierende Lungenläsion(en) oder bekannte endotracheale oder endobronchiale Erkrankung durch eine andere bösartige Erkrankung.

26. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
27. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt