Cabozantinib para pacientes con meningioma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico histológico (preferido) o radiológico de meningioma. Se permiten todos los grados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (I, II y III).
2. Todos los pacientes deben haber desarrollado una enfermedad recurrente o progresiva después de recibir la terapia estándar (p. ej., radiación o cirugía) hace > 6 meses o no haber sido considerados elegibles para recibir estas terapias.
3. Estado funcional de Karnofsky ≥ 50.

4. Función hematológica adecuada:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 / L sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L sin transfusión.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección.
5. Función renal adecuada: ≥ 30 ml/min según fórmula de Cockcroft-Gault.

6. Función hepática adecuada que incluye:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN).
   2. Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 x LSN sin metástasis hepática.
   3. Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x LSN sin metástasis hepática.
   4. AST o ALT ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepática.
   5. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ x 3 LSN.
7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de iRANO

8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que cumplan con criterios que incluyen:

   1. Logró el estado posmenopáusico definido por el cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tiene hormona de estimulación folicular que muestra un estado posmenopáusico. Las mujeres que han tenido amenorrea durante ≥12 meses aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, anorexia, bajo peso corporal, supresión ovárica, terapia antiestrógeno u otras razones médicamente inducibles.
   2. Histerectomía documentada o cirugía de ovariectomía bilateral.
   3. Insuficiencia ovárica médicamente confirmada.
   4. Los participantes sexualmente activos y sus parejas deben estar de acuerdo en usar médicamente. métodos anticonceptivos aceptados durante el estudio y durante 4 meses después de suspender el tratamiento del estudio
9. Recuperación de la toxicidad inicial CTCAE v5.0 Grado ≤1 relacionada con los tratamientos del estudio previo, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos según el criterio del investigador y/o sean estables con la terapia de apoyo si es necesario.
10. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo del ensayo. Esto incluye cumplir con el plan de tratamiento, las visitas programadas, el laboratorio y otros procedimientos del estudio.
11. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL.
12. Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN de laboratorio.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con cabozantinib.
2. Pacientes < 18 años.
3. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
4. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de células basales o escamosas. cáncer de piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
5. Recibir cualquier tipo de terapia citotóxica, biológica u otra terapia sistémica contra el cáncer (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Fracción de eyección (FE) ≤ 50% por ecocardiograma (ECHO). Se debe obtener una exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) para estimar la FE si la calidad de ECHO es insuficiente.
8. Historia previa de encefalopatía hipertensiva en cualquier momento.
9. Antecedentes de síndrome QT congénito.
10. Intervalo QT correcto calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio. Si el QTcF inicial es >500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos, y si el promedio de estos resultados consecutivos es QTcF es ≤ 500 ms, el paciente es elegible.
11. Arritmia cardíaca inestable dentro de los 6 meses anteriores a la fecha de registro del estudio.
12. Proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR) > 1 mg/mg o proteína en orina de 24 horas > 1 gramo.
13. Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa inexplicable (p. ej., en ausencia de anticoagulación).
14. Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal que requieran hidratación parenteral, nutrición o alimentación por sonda.
15. Manejo de derrames no controlados (derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis) que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.
16. Infección activa que requiere tratamiento antibiótico parenteral.
17. Antecedentes de carga viral de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) positiva o anticuerpos anti-VHC detectables; Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) con detección del antígeno de superficie del VHB y/o carga viral de ADN del VHB positiva.
18. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza y que requiere intervención en los 28 días anteriores a la fecha de registro del estudio.
19. Hipersensibilidad conocida a cabozantinib o a cualquier componente de la formulación.
20. Incapacidad para tragar cápsulas, intolerancia conocida a cabozantinib o a sus excipientes, síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que alteran la absorción intestinal.
21. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que pueden aumentar el riesgo del estudio según el criterio del investigador tratante.

22. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

    1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
    2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

23. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    1. Desordenes cardiovasculares:
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    3. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    4. Accidente cerebrovascular [incluido el ataque isquémico transitorio (AIT)], infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico [p. ej., trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)] dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio .
    5. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .
    6. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:
    7. El sujeto tiene evidencia de cualquier neoplasia maligna concurrente que invade el tracto GI, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco. , u obstrucción de la salida gástrica.
    8. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o enfermedad endotraqueal o endobronquial conocida de otra neoplasia maligna.

26. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

    1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    3. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
27. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles