Кабозантиниб для пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей менингиомой

Критерии включения

1. Гистологический (предпочтительный) или рентгенологический диагноз менингиомы. Допускаются все оценки Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (I, II и III).
2. У всех пациентов должно быть развилось рецидивирующее заболевание или прогрессирующее заболевание после получения стандартной терапии (например, лучевой или хирургической) > 6 месяцев назад, или они были сочтены неподходящими для получения этих методов лечения.
3. Статус производительности Карновски ≥ 50.

4. Адекватная гематологическая функция:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л без переливания крови.
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания в течение 7 дней до скрининговой оценки.
5. Адекватная функция почек: ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

6. Адекватная функция печени, включая:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
   2. Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3 x ULN без метастазов в печень.
   3. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 3 x ULN без метастазов в печень.
   4. АСТ или АЛТ ≤ 5 x ULN для пациентов с метастазами в печень.
   5. Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин ≤ x 3 ВГН.
7. Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям iRANO

8. Женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если они не соответствуют критериям, включая:

   1. Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый прекращением регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины, и наличие гормона стимуляции фолликулов, указывающее на постменопаузальное состояние. Женщины с аменореей в течение ≥12 месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, анорексией, низкой массой тела, угнетением функции яичников, антиэстрогенной терапией или другими медицинскими причинами.
   2. Документально подтвержденная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия.
   3. Медицински подтвержденная недостаточность яичников.
   4. Сексуально активные участники и их партнеры должны дать согласие на использование в медицинских целях. принятые методы контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после прекращения исследуемого лечения
9. Восстановление исходной токсичности CTCAE v5.0 Grade ≤1, связанной с предыдущим исследуемым лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми по усмотрению исследователя и/или стабилизируются при поддерживающей терапии, если это необходимо.
10. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол исследования. Это включает в себя соблюдение плана лечения, плановые визиты, лабораторные и другие исследовательские процедуры.
11. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
12. Тест протромбинового времени (ПВ)/Международного нормализованного отношения (МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,3x лабораторной ВГН.

Критерий исключения

1. Предварительное лечение кабозантинибом.
2. Пациенты < 18 лет.
3. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
4. Любое другое активное злокачественное новообразование на момент введения первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, требующее активного лечения, за исключением местноизлечимого рака, который был явно излечен, например, базальноклеточного или плоскоклеточного рака. рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
5. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
7. Фракция выброса (ФВ) ≤ 50% по эхокардиограмме (ЭХО). Если качество ЭХО недостаточно, для оценки ФВ следует выполнить сканирование с множественным стробированием (MUGA).
8. Предшествующая история гипертонической энцефалопатии в любое время.
9. История врожденного синдрома QT.
10. Правильный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 14 дней после регистрации в исследовании. Если исходный QTcF > 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ, разделенные не менее чем 3 минутами, и если среднее из этих последовательных результатов составляет QTcF ≤ 500 мс, пациент соответствует критериям.
11. Нестабильная сердечная аритмия в течение 6 месяцев до даты регистрации исследования.
12. Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) > 1 мг/мг или содержание белка в суточной моче > 1 грамма.
13. Геморрагический диатез в анамнезе или значительная необъяснимая коагулопатия (например, при отсутствии антикоагулянтной терапии).
14. Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, требующие парентеральной гидратации, питания или кормления через зонд.
15. Лечение неконтролируемого выпота (плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит), требующее повторных дренирующих процедур.
16. Активная инфекция, требующая парентеральной антибактериальной терапии.
17. В анамнезе либо положительная вирусная нагрузка РНК вируса гепатита С (ВГС), либо обнаруживаемые антитела к ВГС; Инфицирование вирусом гепатита В (HBV) с обнаружением поверхностного антигена HBV и/или положительной вирусной нагрузкой ДНК HBV.
18. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости, требующие вмешательства в течение 28 дней до даты регистрации исследования.
19. Известная гиперчувствительность к кабозантинибу или любому компоненту препарата.
20. Неспособность проглатывать капсулы, известная непереносимость кабозантиниба или его вспомогательных веществ, известный синдром мальабсорбции или другие состояния, нарушающие кишечную абсорбцию.
21. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые могут увеличить риск исследования по усмотрению лечащего исследователя.

22. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

    1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
    2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов, получающих стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухоль.

23. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    1. Сердечно-сосудистые расстройства:
    2. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    3. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    4. Инсульт [включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА)], инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие [например, тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию (ТЭЛА)] в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата .
    5. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. .
    6. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:
    7. У субъекта есть признаки любого сопутствующего злокачественного новообразования, проникающего в желудочно-кишечный тракт, активной язвенной болезни, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона), дивертикулита, холецистита, симптоматического холангита или аппендицита, острого панкреатита, острой обструкции протока поджелудочной железы или общего желчного протока. или обструкция выходного отверстия желудка.
    8. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
24. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
25. Кавитационное поражение легких или известное эндотрахеальное или эндобронхиальное заболевание, вызванное другим злокачественным новообразованием.

26. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    3. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
27. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.