Cabozantinib per pazienti con meningioma ricorrente o progressivo

Criterio di inclusione

1. Diagnosi istologica (preferita) o radiologica di meningioma. Sono ammessi tutti i gradi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (I, II e III).
2. Tutti i pazienti devono aver sviluppato malattia ricorrente o malattia progressiva dopo aver ricevuto la terapia standard (ad es. Radiazioni o intervento chirurgico) > 6 mesi fa o essere stati ritenuti non idonei a ricevere queste terapie.
3. Karnofsky Performance Status ≥ 50.

4. Adeguata funzione ematologica:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 / L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 / L senza trasfusione.
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione entro 7 giorni prima della valutazione di screening.
5. Funzionalità renale adeguata: ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.

6. Adeguata funzionalità epatica comprendente:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
   2. Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN senza metastasi epatiche.
   3. Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN senza metastasi epatiche.
   4. AST o ALT ≤ 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche.
   5. I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono essere inclusi se la bilirubina totale ≤ x 3 ULN.
7. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri iRANO

8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non soddisfino criteri tra cui:

   1. Raggiunto lo stato post-menopausa come definito dalla cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza cause patologiche o fisiologiche alternative e hanno l'ormone della stimolazione follicolare che mostra lo stato post-menopausa. Le donne che sono state amenorroiche per ≥12 mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, anoressia, basso peso corporeo, soppressione ovarica, terapia antiestrogenica o altri motivi inducibili dal punto di vista medico.
   2. Isterectomia documentata o intervento di ovariectomia bilaterale.
   3. Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico.
   4. I partecipanti sessualmente attivi ei loro partner devono accettare l'uso medico. metodi contraccettivi accettati durante lo studio e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
9. Recupero della tossicità di grado CTCAE v5.0 al basale ≤1 correlata a precedenti trattamenti dello studio a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi a discrezione dello sperimentatore e/o stabili con terapia di supporto, se necessario.
10. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo di sperimentazione. Ciò include l'adesione al piano di trattamento, le visite programmate, il laboratorio e altre procedure dello studio.
11. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.
12. Test del tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio.

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con cabozantinib.
2. Pazienti < 18 anni.
3. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
4. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come le cellule basali o squamose cancro della pelle, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
5. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) con 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Frazione di eiezione (FE) ≤ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO). La scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) dovrebbe essere ottenuta per stimare l'EF se la qualità dell'ECHO è insufficiente.
8. Storia precedente di encefalopatia ipertensiva in qualsiasi momento.
9. Storia della sindrome QT congenita.
10. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 14 giorni dalla registrazione dello studio. Se il QTcF iniziale è >500 ms, devono essere eseguiti due ECG aggiuntivi separati da almeno 3 minuti e se la media di questi risultati consecutivi è che il QTcF è ≤ 500 ms, il paziente è idoneo.
11. Aritmia cardiaca instabile entro 6 mesi prima della data di registrazione dello studio.
12. Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) > 1 mg/mg o proteine ​​nelle urine delle 24 ore > 1 grammo.
13. Anamnesi di diatesi emorragica o significativa coagulopatia inspiegabile (per es., in assenza di anticoagulazione).
14. Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale che richiedono idratazione parenterale, nutrizione o sondino di alimentazione.
15. Gestione incontrollata del versamento (versamento pleurico, versamento pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti.
16. Infezione attiva che richiede terapia antibiotica parenterale.
17. Anamnesi positiva per carica virale dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) o anticorpo anti-HCV rilevabile; infezione da virus dell'epatite B (HBV) con rilevazione dell'antigene di superficie dell'HBV e/o carica virale HBV DNA positiva.
18. Ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea che richieda intervento entro 28 giorni prima della data di registrazione dello studio.
19. Ipersensibilità nota a cabozantinib o a qualsiasi componente nella formulazione.
20. Incapacità di deglutire le capsule, intolleranza nota a cabozantinib o ai suoi eccipienti, sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che compromettono l'assorbimento intestinale.
21. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche, che possono aumentare il rischio dello studio a discrezione dello sperimentatore del trattamento.

22. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

    1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
    2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o al tumore.

23. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    1. Patologie cardiovascolari:
    2. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    3. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    4. Ictus [incluso attacco ischemico transitorio (TIA)], infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico [ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP)] entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio .
    5. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, sub-segmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio .
    6. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:
    7. - Il soggetto ha evidenza di qualsiasi tumore maligno concomitante che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. Morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune , o ostruzione dello sbocco gastrico.
    8. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.
24. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
25. Lesioni polmonari cavitanti o malattia endotracheale o endobronchiale nota da un altro tumore maligno.

26. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
27. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili