Jednorázové a vícenásobné intravenózní podání Estetrolu (E4) u zdravých dospělých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Premenopauzální ženy ve věku 18-45 let, které neužívají perorální antikoncepci nebo
• Muži ve věku 18–60 let, kteří jsou ochotni používat adekvátní antikoncepci od screeningu do 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby;
• Index tělesné hmotnosti (BMI) >18,0 kg/m2 a <30,0 kg/m2 a tělesná hmotnost ≥45,0 kg;
• Kontinuální nekuřáci, kteří neužívali tabák nebo výrobky obsahující nikotin během 3 měsíců před screeningem. hladina kotininu v moči při screeningu <200 ng/ml;
• Schopnost a ochota zdržet se tabáku, alkoholu, kofeinu a xanthin obsahujících nápojů nebo potravin (např. káva, čaj, cola, čokoláda, energetické nápoje) od 48 hodin (2 dny) před každým přijetím na místo studie až do propuštění ;
• Normální nálezy 12svodového EKG podle posouzení zkoušejícího při screeningu a kontrole a doložené každým kritériem uvedeným níže:
• Normální sinusový rytmus (srdeční frekvence mezi 50 bpm a 100 bpm včetně);
• Fridericia-korigovaný interval QTc (QTcF) ≤450 msec;
• QRS interval ≤120 ms a potvrzeno ručním přečtením, pokud je >120 ms;
• PR interval ≤220 msec
• Dobré fyzické a duševní zdraví podle posouzení zkoušejícího a stanoveného lékařskou a chirurgickou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi nebo laboratorními testy provedenými do 28 dnů před prvním podáním studovaného léku; U žen musí fyzikální vyšetření zahrnovat vyšetření prsů a gynekologické vyšetření včetně transvaginálního ultrazvuku (TVUS) a stěru z děložního čípku (Papanicolaou [Pap]), pokud subjekt žádný takový neprodělal v předchozích 18 měsících;
• Ženy ve fertilním věku a fertilní muži se sexuálním partnerem jiného pohlaví musí být ochotni používat adekvátní metodu dvoubariérové ​​antikoncepce od screeningu až do 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby;
• Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas (IC);
• Schopnost porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením uvedeným v protokolu a dodržovat je;
• Dostatečný žilní přístup k umožnění odběru krve podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Renální insuficience stanovená rychlostí glomerulární filtrace [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Anamnéza nebo přítomnost nádorů jater, onemocnění jater nebo poškození jater, jak naznačují abnormální jaterní testy [alanin transamináza (ALT) nebo aspartát transamináza (AST) > 2x horní hranice normy (ULN) a bilirubin > 1,5 ULN]. Každý jednotlivý parametr zvýšený >1,5krát ULN by měl být před zařazením/randomizací znovu zkontrolován;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Ženy v menopauze a po menopauze. Menopauza je definována jako alespoň 12 měsíců spontánní amenorey bez jiné zdravotní příčiny;

• Použití léku (léků) obsahujících estrogen nebo progestin. Před screeningem je vyžadováno vymývací období v případě použití:

  1. vaginální hormonální přípravky (kroužky, krémy, gely): vymývání po dobu minimálně 4 týdnů;
  2. transdermální estrogen nebo estrogen/progestin: vymývání po dobu alespoň 4 týdnů;
  3. perorální estrogen a/nebo progestin: vymývání po dobu alespoň 4 týdnů;
  4. intrauterinní progestinová terapie: vymývání po dobu alespoň 4 týdnů;
  5. progestinové implantáty nebo injekční léková terapie samotným estrogenem: vymývání po dobu alespoň 3 měsíců;
  6. estrogenová peletová terapie nebo progestinová injekční léková terapie: vymývání po dobu alespoň 6 měsíců.
• Ženy, které mají jakékoli klinicky významné nálezy zjištěné zkoušejícím při vyšetření prsu a/nebo na mamografii/ultrazvuku (prováděném pouze v případě, že to zkoušející považuje za nutné) s podezřením na malignitu prsu (jsou však povoleny jednoduché cysty potvrzené ultrazvukem);
• Ženy, které mají Pap test s atypickými dlaždicovými buňkami neurčeného významu (ASC-US nebo třída II) nebo vyšší (skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně [LSIL] nebo třída III a vyšší, atypické dlaždicové buňky nemohou vyloučit dlaždicové buňky vysokého stupně intraepiteliální léze [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastické nebo maligní buňky). Poznámka: ASC-US nebo třída II jsou povoleny, pokud je provedeno testování reflexního lidského papilomaviru (HPV) a je negativní na vysoce rizikový onkogen HPV;
• Venózní nebo arteriální tromboembolické onemocnění v anamnéze (např. povrchová nebo hluboká žilní trombóza, plicní embolie, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, angina pectoris atd.) nebo rodinná anamnéza žilního tromboembolismu prvního stupně (VTE);
• Anamnéza známé získané nebo vrozené koagulopatie nebo abnormálních koagulačních faktorů, včetně známé trombofilie;
• Lékařská anamnéza nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího znemožňoval bezpečnou účast ve studii nebo by narušoval postupy/hodnocení studie (např. nestabilní kardiovaskulární onemocnění, diabetes typu I nebo typu II, závažná psychiatrická porucha, záchvaty, porfyrie, systémový lupus erythematodes , příslušná gynekologická patologie,…);

• Pro nehysterektomizované subjekty:

  1. anamnéza nebo přítomnost rakoviny dělohy, hyperplazie endometria, poruchy proliferativních nálezů; nebo
  2. přítomnost polypů endometria; nebo
  3. nediagnostikované vaginální krvácení nebo nediagnostikované abnormální děložní krvácení během posledních 6 měsíců; nebo
  4. ablace endometria; nebo
  5. jakákoli abnormalita dělohy/endometria, která podle úsudku zkoušejícího kontraindikuje použití estrogenové terapie. To zahrnuje přítomnost nebo anamnézu adenomyózy nebo významného myomu
• Subjekty, které při screeningu nedostatečně léčily hypertyreózu abnormálním hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH) a volným tyroxinem (fT4). Subjekty s nízkým TSH jsou povoleny, pokud je fT4 při screeningu v normálním rozmezí;
• Jedinci, kteří mají laboratorní hodnoty glykémie nalačno nad 125 mg/dl (>6,94 mmol/L) a/nebo glykovaného hemoglobinu nad 7 %;
• Abnormality vitálních funkcí (systolický TK nižší než 90 nebo vyšší než 150 mmHg, diastolický TK nižší než 40 nebo vyšší než 90 mmHg nebo srdeční frekvence nižší než 50 nebo vyšší než 100 bpm) při screeningu;
• Subjekty, které mají dyslipoproteinémii (lipoprotein s nízkou hustotou [LDL] >190 mg/dl [>4,91 mmol/L] a/nebo triglyceridy >300 mg/dl [>3,39 mmol/L]);
• Subjekty užívající léky na předpis, volně prodejné (OTC) léky, doplňky stravy (včetně vitamínů) nebo bylinné přípravky během 14 dnů před první studijní dávkou, s výjimkou paracetamolu s maximálně 1 g/dávka a maximálně 3 g/ den s minimálním intervalem mezi dávkami 6 hodin.
• Subjekty, které byly očkovány proti koronaviru 2 proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu (SARS-CoV-2) během 7 dnů před první dávkou studijního léku;
• Mužské subjekty v současné době dostávají hormonální terapii založenou na estrogenu;
• Muži ve věku >50 let s prostatickým specifickým antigenem (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Zdokumentované výsledky testování PSA získané do 1 roku od screeningu jsou přijatelné;
• Mužské subjekty s hyperplazií prostaty nebo problémy s močením, které naznačují přítomnost hyperplazie prostaty;
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C (Ab-HCV) při screeningu nebo výchozí hodnotě;
• Screening pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) a/nebo anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS);
• Pozitivní výsledek testu na SARS-CoV-2 při screeningu nebo na začátku;
• Subjekty, které mají v anamnéze klinicky závažnou arytmii nebo rizikové faktory pro torsades de pointes, včetně nevysvětlitelné synkopy, známého syndromu dlouhého QT intervalu, srdečního selhání, infarktu myokardu, anginy pectoris nebo klinicky významných abnormálních laboratorních vyšetření včetně hypokalemie, hyperkalcémie nebo hypomagnezémie;
• Anamnéza nebo přítomnost alergie/nesnášenlivosti na IMP nebo léky této třídy nebo jakékoli její složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast subjektu;
• Anamnéza významného zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem nebo pravidelného užívání alkoholu během 6 měsíců před screeningovou návštěvou, jak určil zkoušející na základě hlášených pozorování. Zneužívání alkoholu je definováno jako užívání > 14 jednotek týdně u žen (jedna jednotka alkoholu se rovná 250 ml piva [5 %] nebo 100 ml vína [12 %] nebo lihovin [42,5 g lihoviny o objemu 40 %]);
• Historie významného zneužívání drog během 1 roku před screeningem nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana, i když je to zákonem povoleno) během 3 měsíců před screeningovou návštěvou, nebo tvrdých drog (jako je kokain, fencyklidin, crack, opioidní deriváty včetně heroin a deriváty amfetaminu) do 1 roku před screeningem.
• Pozitivní screening drog (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, kanabinoidy, opiáty) při screeningu nebo na začátku;
• Subjekty, které se v současné době účastní nebo se účastnily výzkumného hodnocení během 30 dnů před screeningem;
• Subjekty, které jsou zaměstnanci sponzora nebo organizace pro klinický výzkum (CRO) nebo zaměstnanci pod přímým dohledem zkoušejícího a/nebo přímo zapojení do studie;

• Darování nebo ztráta

  1. ≥ 450 ml krve během 1 měsíce před počátečním podáním studovaného léku;
  2. ≥ 250 ml krve během 2 týdnů před počátečním podáním studovaného léku.