Administrations intraveineuses uniques et multiples d'Estetrol (E4) chez des volontaires adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

• Femmes préménopausées âgées de 18 à 45 ans qui ne prennent pas de contraceptifs oraux ou
• Hommes âgés de 18 à 60 ans qui souhaitent utiliser une contraception adéquate depuis le dépistage jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude ;
• Indice de masse corporelle (IMC) > 18,0 kg/m2 et <30,0 kg/m2, et poids corporel ≥45,0 kg ;
• Non-fumeurs continus qui n'ont pas consommé de tabac ou de produits contenant de la nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage. Niveau de cotinine urinaire au dépistage <200 ng/mL ;
• Capable et disposé à s'abstenir de tabac, de boissons ou d'aliments contenant de l'alcool, de la caféine et de la xanthine (par exemple, café, thé, cola, chocolat, boissons énergisantes) à partir de 48h (2 jours) avant chaque admission sur le site d'étude jusqu'à la sortie ;
• Résultats normaux de l'ECG à 12 dérivations, tels que jugés par l'enquêteur lors de la sélection et de l'enregistrement, et mis en évidence par chacun des critères énumérés ci-dessous :
• Rythme sinusal normal (fréquence cardiaque comprise entre 50 bpm et 100 bpm inclus) ;
• Intervalle QTc corrigé de Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms ;
• Intervalle QRS ≤ 120 ms, et confirmé par une lecture manuelle si > 120 ms ;
• Intervalle PR ≤220 ms
• Bonne santé physique et mentale jugée par l'investigateur et déterminée par les antécédents médicaux et chirurgicaux, l'examen physique, les signes vitaux ou les tests de laboratoire effectués dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ; Pour les sujets féminins, l'examen physique doit inclure un examen des seins et un examen gynécologique comprenant une échographie transvaginale (TVUS) et un frottis cervical (Papanicolaou [Pap]) si le sujet n'en a pas subi au cours des 18 mois précédents ;
• Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins fertiles ayant un partenaire sexuel d'un autre sexe doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception à double barrière adéquate depuis le dépistage jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude ;
• Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit (IC);
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole ;
• Accès veineux suffisant pour permettre le prélèvement sanguin selon le protocole.

Critère d'exclusion:

• Insuffisance rénale déterminée par le taux de filtration glomérulaire [GFR] <60 mL/min/1,73 m2 ;
• Antécédents ou présence de tumeurs hépatiques, d'affections hépatiques ou de lésions hépatiques, comme indiqué par des tests de la fonction hépatique anormaux [alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine > 1,5 LSN]. Tout paramètre unique élevé> 1,5 fois LSN doit être revérifié une fois avant l'inscription / la randomisation ;
• Femmes enceintes ou allaitantes;
• Femmes ménopausées et post-ménopausées. La ménopause est définie comme au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée sans autre cause médicale ;

• Utilisation de médicaments contenant des œstrogènes ou des progestatifs. Une période de sevrage est requise avant le dépistage en cas d'utilisation de :

  1. produits hormonaux vaginaux (anneaux, crèmes, gels) : lavage d'au moins 4 semaines ;
  2. oestrogène transdermique ou oestrogène/progestatif : sevrage d'au moins 4 semaines ;
  3. œstrogènes et/ou progestatifs oraux : sevrage d'au moins 4 semaines ;
  4. traitement progestatif intra-utérin : sevrage d'au moins 4 semaines ;
  5. implants progestatifs ou œstrogène seul traitement médicamenteux injectable : sevrage d'au moins 3 mois ;
  6. thérapie par granules d'œstrogène ou thérapie par injection de progestatif : sevrage d'au moins 6 mois.
• Les femmes qui présentent des résultats cliniquement significatifs trouvés par l'investigateur lors de l'examen des seins et/ou de la mammographie/échographie (effectuée uniquement si cela est jugé nécessaire par l'investigateur) suspectes d'une tumeur maligne du sein (toutefois, les kystes simples confirmés par échographie sont autorisés );
• Les femmes qui ont un test Pap avec des cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée (ASC-US ou classe II) ou plus (lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade [LSIL],] ou classe III et plus, les cellules malpighiennes atypiques ne peuvent pas exclure des cellules malpighiennes de haut grade lésion intraépithéliale [HSIL] [ASC-H], HSIL, cellules dysplasiques ou malignes). Remarque : ASC-US ou classe II est autorisé si un test réflexe du virus du papillome humain (VPH) est effectué et est négatif pour le VPH oncogène à haut risque ;
• Antécédents de maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (p.
• Antécédents de coagulopathie acquise ou congénitale connue ou facteurs de coagulation anormaux, y compris thrombophilie connue ;
• Antécédents médicaux ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient une participation à l'étude en toute sécurité ou interféreraient avec les procédures/évaluations de l'étude (par exemple, maladie cardiovasculaire instable, diabète de type I ou de type II, trouble psychiatrique majeur, convulsions, porphyrie, lupus érythémateux disséminé , pathologie gynécologique pertinente,…) ;

• Pour les sujets non hystérectomisés :

  1. antécédent ou présence de cancer de l'utérus, hyperplasie de l'endomètre, résultats prolifératifs désordonnés ; ou
  2. présence de polypes endométriaux; ou
  3. saignements vaginaux non diagnostiqués ou saignements utérins anormaux non diagnostiqués au cours des 6 derniers mois ; ou
  4. ablation de l'endomètre ; ou
  5. toute anomalie utérine / endométriale qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique l'utilisation d'un traitement par œstrogènes. Cela inclut la présence ou des antécédents d'adénomyose ou de myome important
• Sujets qui ont une hyperthyroïdie insuffisamment traitée avec une hormone stimulant la thyroïde (TSH) et de la thyroxine libre (fT4) anormales lors du dépistage. Les sujets avec une faible TSH sont autorisés si la fT4 lors du dépistage se situe dans la plage normale ;
• Sujets qui ont des valeurs de laboratoire de glucose à jeun supérieures à 125 mg/dL (> 6,94 mmol/L) et/ou d'hémoglobine glyquée supérieure à 7 % ;
• Anomalies des signes vitaux (TA systolique inférieure à 90 ou supérieure à 150 mmHg, TA diastolique inférieure à 40 ou supérieure à 90 mmHg, ou fréquence cardiaque inférieure à 50 ou supérieure à 100 bpm) au dépistage ;
• Sujets atteints de dyslipoprotéinémie (lipoprotéines de basse densité [LDL] > 190 mg/dL [> 4,91 mmol/L] et/ou triglycérides > 300 mg/dL [> 3,39 mmol/L]) ;
• Sujets prenant des médicaments sur ordonnance, des médicaments en vente libre (OTC), des compléments alimentaires (vitamines incluses) ou des remèdes à base de plantes dans les 14 jours précédant la première dose de l'étude, à l'exception du paracétamol avec un maximum de 1 g/dose et un maximum de 3 g/ jour avec un intervalle de dose minimum de 6 h.
• Sujets recevant une vaccination contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans les 7 jours précédant la première dose de médicament à l'étude ;
• Sujets masculins recevant actuellement une hormonothérapie à base d'œstrogènes ;
• Sujets masculins > 50 ans avec un antigène spécifique de la prostate (PSA) ≥ 4,0 ng/mL. Les résultats documentés des tests PSA obtenus dans l'année suivant le dépistage sont acceptables ;
• Sujets masculins présentant une hyperplasie de la prostate ou des problèmes de miction suggérant la présence d'une hyperplasie de la prostate ;
• Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C (Ac-VHC) au dépistage ou à l'inclusion ;
• Dépistage positif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou antécédents de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ;
• Résultat de test positif pour le SRAS-CoV-2 au dépistage ou au départ ;
• Sujets ayant des antécédents d'arythmie cliniquement grave ou de facteurs de risque de torsades de pointes, y compris une syncope inexpliquée, un syndrome du QT long connu, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une angine de poitrine ou des résultats anormaux cliniquement significatifs en laboratoire, notamment une hypokaliémie, une hypercalcémie ou une hypomagnésémie ;
• Antécédents ou présence d'allergie/d'intolérance à l'IMP ou aux médicaments de cette classe ou à l'un de ses composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation du sujet ;
• Antécédents d'abus d'alcool important dans l'année précédant le dépistage ou consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant la visite de dépistage, tel que déterminé par l'enquêteur, sur la base des observations rapportées. L'abus d'alcool est défini comme la consommation de plus de 14 unités par semaine pour les femmes (une unité d'alcool équivaut à 250 ml de bière [5 %] ou 100 ml de vin [12 %] ou de spiritueux [42,5 g de spiritueux à 40 % volume]);
• Antécédents d'abus important de drogues dans l'année précédant le dépistage ou d'utilisation de drogues douces (comme la marijuana, même si elles sont légalement autorisées) dans les 3 mois précédant la visite de dépistage, ou de drogues dures (comme la cocaïne, la phencyclidine, le crack, les dérivés opioïdes, y compris dérivés d'héroïne et d'amphétamine) dans l'année précédant le dépistage.
• Dépistage positif des drogues (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne, cannabinoïdes, opiacés) au dépistage ou au départ ;
• Sujets qui participent actuellement ou ont participé à un essai expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ;
• Les sujets qui sont des employés du sponsor ou de l'organisation de recherche clinique (CRO) ou des employés sous la supervision directe de l'investigateur et/ou impliqués directement dans l'essai ;

• Don ou perte de

  1. ≥ 450 mL de sang dans le mois précédant l'administration initiale du médicament à l'étude ;
  2. ≥ 250 mL de sang dans les 2 semaines précédant l'administration initiale du médicament à l'étude.