Amministrazioni endovenose singole e multiple di Estetrol (E4) in volontari adulti sani

Criterio di inclusione:

• Donne in premenopausa di età compresa tra 18 e 45 anni che non assumono contraccettivi orali o
• Uomini di età compresa tra 18 e 60 anni che sono disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione dallo screening fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• Indice di massa corporea (BMI) >18,0 kg/m2 e <30,0 kg/m2 e peso corporeo ≥45,0 kg;
• Non fumatori continui che non hanno utilizzato tabacco o prodotti contenenti nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening. Livello di cotinina nelle urine allo screening <200 ng/mL;
• In grado e disposto ad astenersi da bevande o alimenti contenenti tabacco, alcol, caffeina e xantina (ad es. Caffè, tè, cola, cioccolato, bevande energetiche) dalle 48 ore (2 giorni) prima di ogni ricovero nel centro di studio fino alla dimissione ;
• Risultati normali dell'ECG a 12 derivazioni come giudicati dallo sperimentatore durante lo screening e il check-in e evidenziati da ciascun criterio elencato di seguito:
• Ritmo sinusale normale (frequenza cardiaca compresa tra 50 bpm e 100 bpm inclusi);
• Intervallo QTc corretto da Fridericia (QTcF) ≤450 msec;
• Intervallo QRS ≤120 msec, e confermato da sovralettura manuale se >120 msec;
• Intervallo PR ≤220 msec
• Buona salute fisica e mentale giudicata dallo Sperimentatore e determinata da anamnesi medica e chirurgica, esame fisico, segni vitali o test di laboratorio eseguiti entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; Per i soggetti di sesso femminile, l'esame fisico deve comprendere l'esame senologico e ginecologico comprendente un'ecografia transvaginale (TVUS) e uno striscio cervicale (Papanicolaou [Pap]) se il soggetto non ne ha effettuato uno nei precedenti 18 mesi;
• Le donne in età fertile e soggetti maschi fertili con un partner sessuale di altro sesso devono essere disposte a utilizzare un adeguato metodo di contraccezione a doppia barriera dallo screening fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• Capace e disposto a fornire il consenso informato scritto (CI);
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo;
• Accesso venoso sufficiente per consentire il prelievo di sangue come da protocollo.

Criteri di esclusione:

• Insufficienza renale determinata dalla velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <60 mL/min/1,73 mq;
• Anamnesi o presenza di tumori epatici, malattie epatiche o lesioni epatiche come indicato da test di funzionalità epatica anormali [alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina > 1,5 ULN]. Ogni singolo parametro elevato > 1,5 volte l'ULN deve essere ricontrollato una volta prima dell'arruolamento/randomizzazione;
• Donne incinte o che allattano;
• Donne in menopausa e post-menopausa. La menopausa è definita come almeno 12 mesi di amenorrea spontanea senza un'altra causa medica;

• Uso di farmaci contenenti estrogeni o progestinici. È richiesto un periodo di sospensione prima dello screening in caso di utilizzo di:

  1. prodotti ormonali vaginali (anelli, creme, gel): washout di almeno 4 settimane;
  2. estrogeni transdermici o estrogeni/progestinici: washout di almeno 4 settimane;
  3. estrogeni e/o progestinici orali: washout di almeno 4 settimane;
  4. terapia progestinica intrauterina: washout di almeno 4 settimane;
  5. impianti progestinici o terapia farmacologica iniettabile con soli estrogeni: washout di almeno 3 mesi;
  6. terapia con pellet di estrogeni o terapia farmacologica iniettabile con progestinico: washout di almeno 6 mesi.
• Donne che presentano reperti clinicamente significativi rilevati dallo Sperimentatore all'esame senologico e/o alla mammografia/ecografia (eseguita solo se ritenuto necessario dallo Sperimentatore) sospetti di neoplasia mammaria (sono comunque ammesse cisti semplici confermate mediante ecografia);
• Le donne che hanno un Pap test con cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US o classe II) o superiore (lesione intraepiteliale squamosa di basso grado [LSIL],] o cellule squamose atipiche di classe III e superiore non possono escludere squamose di alto grado lesione intraepiteliale [HSIL] [ASC-H], HSIL, cellule displastiche o maligne). Nota: ASC-US o classe II è consentito se viene eseguito un test riflesso del papilloma virus umano (HPV) ed è negativo per l'oncogene HPV ad alto rischio;
• Storia di malattia tromboembolica venosa o arteriosa (ad esempio, trombosi venosa superficiale o profonda, embolia polmonare, ictus, infarto del miocardio, angina pectoris, ecc.) o storia familiare di primo grado di tromboembolia venosa (TEV);
• Anamnesi di coagulopatia acquisita o congenita nota o fattori di coagulazione anomali, inclusa trombofilia nota;
• Anamnesi medica o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio o interferirebbe con le procedure/valutazioni dello studio (ad esempio, malattia cardiovascolare instabile, diabete di tipo I o di tipo II, disturbo psichiatrico maggiore, convulsioni, porfiria, lupus eritematoso sistemico , patologia ginecologica rilevante,…);

• Per i soggetti non isterectomizzati:

  1. storia o presenza di cancro uterino, iperplasia endometriale, risultati proliferativi disordinati; O
  2. presenza di polipi endometriali; O
  3. sanguinamento vaginale non diagnosticato o sanguinamento uterino anomalo non diagnosticato negli ultimi 6 mesi; O
  4. ablazione endometriale; O
  5. qualsiasi anomalia uterina/endometriale che, a giudizio dello sperimentatore, controindica l'uso della terapia estrogenica. Ciò include la presenza o la storia di adenomiosi o mioma significativo
• - Soggetti che hanno trattato in modo inadeguato l'ipertiroidismo con ormone stimolante la tiroide (TSH) e tiroxina libera (fT4) anormali allo screening. I soggetti con TSH basso sono ammessi se fT4 allo screening rientra nell'intervallo normale;
• Soggetti con valori di laboratorio di glicemia a digiuno superiori a 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) e/o emoglobina glicata superiore al 7%;
• Anomalie dei segni vitali (pressione sistolica inferiore a 90 o superiore a 150 mmHg, pressione diastolica inferiore a 40 o superiore a 90 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 50 o superiore a 100 bpm) allo screening;
• Soggetti con dislipoproteinemia (lipoproteine ​​a bassa densità [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] e/o trigliceridi >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Soggetti che assumono farmaci con prescrizione medica, farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (vitamine incluse) o rimedi erboristici nei 14 giorni precedenti la prima dose dello studio, ad eccezione del paracetamolo con un massimo di 1 g/dose e un massimo di 3 g/ giorno con intervallo minimo tra le dosi di 6 h.
• Soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) per la sindrome respiratoria acuta grave entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
• Soggetti di sesso maschile attualmente in terapia ormonale a base di estrogeni;
• Soggetti di sesso maschile di età >50 anni con antigene prostatico specifico (PSA) ≥ 4,0 ng/mL. I risultati documentati dei test del PSA ottenuti entro 1 anno dallo screening sono accettabili;
• Soggetti di sesso maschile con iperplasia prostatica o problemi di minzione che suggeriscono la presenza di iperplasia prostatica;
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (Ab-HCV) allo screening o al basale;
• Screening positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o una storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
• Risultato positivo del test per SARS-CoV-2 allo screening o al basale;
• - Soggetti che hanno una storia di aritmia clinicamente grave o fattori di rischio per torsioni di punta, inclusa sincope inspiegabile, sindrome nota del QT lungo, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, angina o valutazioni di laboratorio anormali clinicamente significative tra cui ipokaliemia, ipercalcemia o ipomagnesemia;
• Anamnesi o presenza di allergia/intolleranza all'IMP o ai farmaci di questa classe oa qualsiasi componente di essa, o anamnesi di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, controindicano la partecipazione del soggetto;
• - Storia di abuso significativo di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima della visita di screening, come determinato dall'investigatore, sulla base delle osservazioni riportate. L'abuso di alcol è definito come l'uso di > 14 unità a settimana per le donne (un'unità di alcol è pari a 250 ml di birra [5%] o 100 ml di vino [12%] o superalcolici [42,5 g di alcol al 40%]);
• Storia di abuso significativo di droghe entro 1 anno prima dello screening o uso di droghe leggere (come marijuana, anche se legalmente consentito) entro 3 mesi prima della visita di screening, o droghe pesanti (come cocaina, fenciclidina, crack, derivati ​​degli oppioidi inclusi eroina e derivati ​​delle anfetamine) entro 1 anno prima dello screening.
• Screening di farmaci positivi (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, cannabinoidi, oppiacei) allo screening o al basale;
• Soggetti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio sperimentale entro 30 giorni prima dello screening;
• Soggetti che sono dipendenti dello Sponsor o dell'Organizzazione di Ricerca Clinica (CRO) o dipendenti sotto la diretta supervisione dello Sperimentatore e/o coinvolti direttamente nella sperimentazione;

• Donazione o perdita di

  1. ≥ 450 ml di sangue entro 1 mese prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio;
  2. ≥ 250 ml di sangue entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio.