Однократное и многократное внутривенное введение эстетрола (Е4) здоровым взрослым добровольцам

Критерии включения:

• Женщины в пременопаузе в возрасте 18-45 лет, не принимающие оральные контрацептивы или
• Мужчины в возрасте 18–60 лет, которые готовы использовать адекватные методы контрацепции с момента скрининга и до 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата;
• Индекс массы тела (ИМТ) >18,0 кг/м2 и <30,0 кг/м2, масса тела ≥45,0 кг;
• Заядлые некурящие, которые не употребляли табак или никотинсодержащие изделия в течение 3 месяцев до скрининга. Уровень котинина в моче при скрининге <200 нг/мл;
• Способны и готовы воздерживаться от табака, напитков или продуктов, содержащих алкоголь, кофеин и ксантин (например, кофе, чай, кола, шоколад, энергетические напитки) за 48 часов (2 дня) до каждого поступления в исследовательский центр до выписки ;
• Нормальные результаты ЭКГ в 12 отведениях, оцененные исследователем при скрининге и регистрации и подтвержденные каждым критерием, перечисленным ниже:
• Нормальный синусовый ритм (частота сердечных сокращений от 50 до 100 ударов в минуту включительно);
• Корректированный по Фридериции интервал QTc (QTcF) ≤450 мс;
• Интервал QRS ≤120 мс и подтверждается ручным считыванием, если > 120 мс;
• Интервал PR ≤220 мс
• Хорошее физическое и психическое здоровье, по оценке исследователя и подтвержденное медицинским и хирургическим анамнезом, физическим осмотром, показателями жизнедеятельности или лабораторными тестами, проведенными в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата; Для субъектов женского пола физикальное обследование должно включать осмотр молочных желез и гинекологическое обследование, включая трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВУЗИ) и мазок из шейки матки (Папаниколау [Пап]), если субъект не проходил его в течение предыдущих 18 месяцев;
• Женщины детородного возраста и фертильные мужчины, имеющие сексуального партнера другого пола, должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции с двойным барьером с момента скрининга до 4 недель после последней дозы исследуемого препарата;
• Способны и готовы дать письменное информированное согласие (IC);
• Способен понимать и соблюдать требования протокола, инструкции и установленные протоколом ограничения;
• Венозный доступ, достаточный для забора крови в соответствии с протоколом.

Критерий исключения:

• Почечная недостаточность, определяемая по скорости клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин/1,73 м2;
• Наличие в анамнезе или наличие опухолей печени, заболеваний печени или повреждений печени, на что указывают аномальные функциональные пробы печени [аланинтрансаминаза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2-кратного верхнего предела нормы (ВГН) и билирубин > 1,5 ВГН]. Любой отдельный параметр, превышающий ВГН более чем в 1,5 раза, должен быть повторно проверен один раз перед включением/рандомизацией;
• Беременные или кормящие женщины;
• Женщины в менопаузе и постменопаузе. Менопауза определяется как спонтанная аменорея в течение не менее 12 месяцев без другой медицинской причины;

• Применение препаратов, содержащих эстроген или прогестин. Период вымывания требуется перед скринингом в случае использования:

  1. вагинальные гормональные препараты (кольца, кремы, гели): вымывание не менее 4 недель;
  2. трансдермальный эстроген или эстроген/прогестин: вымывание не менее 4 недель;
  3. пероральные эстрогены и/или прогестины: вымывание не менее 4 недель;
  4. внутриматочная гестагенная терапия: вымывание не менее 4 недель;
  5. прогестиновые имплантаты или инъекционная лекарственная терапия только эстрогеном: вымывание не менее 3 месяцев;
  6. Терапия эстрогенными гранулами или инъекционная лекарственная терапия прогестином: вымывание не менее 6 месяцев.
• Женщины, у которых есть какие-либо клинически значимые находки, обнаруженные Исследователем при обследовании молочных желез и/или маммографии/ультразвуковом исследовании (проводимом только в случае, если Исследователь сочтет это необходимым) с подозрением на злокачественное новообразование молочной железы (однако допускаются простые кисты, подтвержденные ультразвуковым исследованием);
• Женщины, у которых есть Пап-тест с атипичными плоскоклеточными клетками неопределенного значения (ASC-US или класс II) или выше (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени [LSIL],] или класс III и выше, атипичные плоскоклеточные клетки, не могут исключить плоскоклеточный рак высокой степени. внутриэпителиальное поражение [HSIL] [ASC-H], HSIL, диспластические или злокачественные клетки). Примечание. ASC-US или класс II разрешены, если проведено рефлекторное тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) и получен отрицательный результат на онкоген ВПЧ высокого риска;
• Венозная или артериальная тромбоэмболия в анамнезе (например, тромбоз поверхностных или глубоких вен, легочная эмболия, инсульт, инфаркт миокарда, стенокардия и т. д.) или семейный анамнез первой степени венозной тромбоэмболии (ВТЭ);
• История известной приобретенной или врожденной коагулопатии или аномальных факторов свертывания крови, включая известную тромбофилию;
• Медицинский анамнез или состояние, которое, по мнению исследователя, может препятствовать безопасному участию в исследовании или мешать процедурам/оценкам исследования (например, нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, диабет типа I или типа II, серьезное психическое расстройство, судороги, порфирия, системная красная волчанка). , соответствующая гинекологическая патология,…);

• Для субъектов без гистерэктомии:

  1. наличие или наличие в анамнезе рака матки, гиперплазии эндометрия, нарушений пролиферативной активности; или
  2. наличие полипов эндометрия; или
  3. недиагностированное вагинальное кровотечение или недиагностированное аномальное маточное кровотечение в течение последних 6 месяцев; или
  4. абляция эндометрия; или
  5. любая аномалия матки/эндометрия, которая, по мнению исследователя, является противопоказанием к применению терапии эстрогенами. Это включает наличие или наличие в анамнезе аденомиоза или значительной миомы.
• Субъекты, которые неадекватно лечили гипертиреоз с аномальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (fT4) при скрининге. Субъекты с низким уровнем ТТГ допускаются, если fT4 при скрининге находится в пределах нормы;
• Субъекты, у которых лабораторные значения уровня глюкозы натощак выше 125 мг/дл (>6,94 ммоль/л) и/или гликированного гемоглобина выше 7%;
• Нарушения основных показателей жизнедеятельности (систолическое АД ниже 90 или более 150 мм рт. ст., диастолическое АД ниже 40 или более 90 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений менее 50 или более 100 ударов в минуту) при скрининге;
• Субъекты с дислипопротеинемией (липопротеины низкой плотности [ЛПНП] >190 мг/дл [>4,91 ммоль/л] и/или триглицериды >300 мг/дл [>3,39 ммоль/л]);
• Субъекты, принимающие рецептурные препараты, лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC), пищевые добавки (включая витамины) или растительные лекарственные средства в течение 14 дней до первой исследуемой дозы, за исключением парацетамола с максимальной дозой 1 г/доза и максимум 3 г/ день с минимальным интервалом между дозами 6 часов.
• Субъекты, получающие вакцину против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата;
• Субъекты мужского пола, в настоящее время получающие гормональную терапию на основе эстрогена;
• Субъекты мужского пола старше 50 лет с уровнем простатического специфического антигена (ПСА) ≥ 4,0 нг/мл. Задокументированные результаты тестирования на ПСА, полученные в течение 1 года после скрининга, являются приемлемыми;
• Субъекты мужского пола с гиперплазией предстательной железы или проблемами с мочеиспусканием, которые предполагают наличие гиперплазии предстательной железы;
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С (Ab-HCV) при скрининге или исходном уровне;
• Положительный результат скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе;
• Положительный результат теста на SARS-CoV-2 при скрининге или исходном уровне;
• Субъекты, которые имеют в анамнезе клинически серьезную аритмию или факторы риска torsades de pointes, включая необъяснимые обмороки, известный синдром удлинения интервала QT, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию или клинически значимые аномальные лабораторные оценки, включая гипокалиемию, гиперкальциемию или гипомагниемию;
• Наличие в анамнезе или наличие аллергии/непереносимости ИЛП или препаратов этого класса или любого его компонента, или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению Исследователя, противопоказывает участие субъекта;
• История значительного злоупотребления алкоголем в течение 1 года до скрининга или регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев до визита для скрининга, как это определено исследователем на основе зарегистрированных наблюдений. Злоупотребление алкоголем определяется как употребление более 14 порций алкоголя в неделю для женщин (одна порция алкоголя равна 250 мл пива [5 %] или 100 мл вина [12 %] или крепких спиртных напитков [42,5 г 40 % объемного спирта]);
• История значительного злоупотребления наркотиками в течение 1 года до скрининга или употребления легких наркотиков (таких как марихуана, даже если это разрешено законом) в течение 3 месяцев до визита для скрининга или тяжелых наркотиков (таких как кокаин, фенциклидин, крэк, производные опиоидов, включая героин и производные амфетамина) в течение 1 года до скрининга.
• Положительный результат скрининга на наркотики (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, каннабиноиды, опиаты) при скрининге или исходном уровне;
• Субъекты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовательском испытании в течение 30 дней до скрининга;
• Субъекты, которые являются сотрудниками Спонсора или Организации клинических исследований (CRO) или сотрудниками под непосредственным руководством Исследователя и/или непосредственно вовлечены в исследование;

• Пожертвование или потеря

  1. ≥ 450 мл крови в течение 1 месяца до первоначального введения исследуемого препарата;
  2. ≥ 250 мл крови в течение 2 недель до первоначального введения исследуемого препарата.