健康な成人ボランティアにおけるエステトロール (E4) の単回および複数回の静脈内投与

包含基準:

• 経口避妊薬または経口避妊薬を服用していない18～45歳の閉経前の女性
• 18〜60歳の男性で、スクリーニングから研究治療の最終投与後4週間まで適切な避妊を行う意思がある;
• ボディマス指数（BMI）が18.0kg/m2を超え30.0kg/m2未満で、体重が45.0kg以上。
• -スクリーニング前の3か月以内にタバコまたはニコチン含有製品を使用していない継続的な非喫煙者。 -スクリーニング時の尿中コチニンレベル<200 ng / mL;
• -タバコ、アルコール、カフェイン、およびキサンチンを含む飲料または食品（コーヒー、紅茶、コーラ、チョコレート、エナジードリンクなど）を控えることができ、喜んで研究サイトへの各入場の48時間前（2日）から退院まで;
• -スクリーニングおよびチェックイン時に治験責任医師によって判断され、以下にリストされている各基準によって証明される、正常な12誘導心電図所見：
• 正常な洞調律 (50 bpm から 100 bpm までの心拍数);
• フリデリシア補正QTc（QTcF）間隔≤450ミリ秒。
• QRS 間隔が 120 ミリ秒以下で、120 ミリ秒を超える場合は手動オーバーリードで確認。
• PR 間隔 ≤220 ミリ秒
• 治験責任医師が判断し、病歴および手術歴、身体検査、バイタルサイン、または最初の治験薬投与前28日以内に実施された臨床検査によって決定される良好な身体的および精神的健康;女性被験者の場合、被験者が過去 18 か月間に検査を受けていない場合、身体検査には乳房検査と、経膣超音波検査 (TVUS) および子宮頸部 (パパニコロウ [Pap]) 塗抹検査を含む婦人科検査を含める必要があります。
• 出産の可能性のある女性および他の性の性的パートナーを持つ生殖能力のある男性被験者は、スクリーニングから研究治療の最後の投与後4週間まで、適切な二重障壁避妊法を喜んで使用する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント（IC）を提供する能力と意思がある;
• プロトコルの要件、指示、およびプロトコルに記載された制限を理解し、遵守することができます。
• プロトコルに従って採血を可能にするのに十分な静脈アクセス。

除外基準:

• 糸球体濾過率 [GFR] <60 mL/min/1.73 によって決定される腎不全 m2;
• -異常な肝機能検査[アラニントランスアミナーゼ（ALT）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）> 2倍の正常上限（ULN）およびビリルビン> 1.5 ULN]によって示される肝腫瘍、肝疾患または肝損傷の病歴または存在。 ULN の 1.5 倍以上に上昇した単一パラメータは、登録/無作為化の前に 1 回再チェックする必要があります。
• 妊娠中または授乳中の女性;
• 閉経期および閉経後の女性。 更年期障害は、他の医学的原因のない自発的な無月経が少なくとも 12 か月続くことと定義されます。

• エストロゲンまたはプロゲスチンを含む薬の使用。 以下を使用する場合、スクリーニング前にウォッシュアウト期間が必要です。

  1. 膣ホルモン製品 (リング、クリーム、ジェル): 少なくとも 4 週間のウォッシュアウト。
  2. 経皮エストロゲンまたはエストロゲン/プロゲスチン: 少なくとも 4 週間のウォッシュアウト。
  3. 経口エストロゲンおよび/またはプロゲスチン: 少なくとも 4 週間のウォッシュアウト;
  4. 子宮内プロゲスチン療法：少なくとも4週間のウォッシュアウト。
  5. プロゲスチンインプラントまたはエストロゲン単独の注射薬物療法：少なくとも3か月のウォッシュアウト。
  6. エストロゲンペレット療法またはプロゲスチン注射薬物療法：少なくとも6か月のウォッシュアウト。
• -乳房検査および/またはマンモグラフィー/超音波検査で調査員が発見した臨床的に重要な所見がある女性（調査官が必要と判断した場合にのみ実施）乳房悪性腫瘍の疑い（ただし、超音波で確認された単純な嚢胞は許可されます）;
• 重要性が不明な異型扁平上皮細胞（ASC-USまたはクラスII）またはそれ以上（低悪性度扁平上皮内病変[LSIL]、またはクラスIII以上の非定型扁平上皮細胞を伴うパップテストを受けた女性は、異型扁平上皮細胞では高悪性度扁平上皮細胞を除外できません。上皮内病変 [HSIL] [ASC-H]、HSIL、異形成または悪性細胞)。 注: ASC-US またはクラス II は、反射性ヒトパピローマウイルス (HPV) 検査が実施され、高リスク癌遺伝子 HPV が陰性である場合に許可されます。
• -静脈または動脈血栓塞栓症の病歴（例：表在性または深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症など）、または静脈血栓塞栓症（VTE）の第1度の家族歴;
• -既知の後天性または先天性凝固障害または異常な凝固因子の病歴（既知の血栓形成傾向を含む）;
• -治験責任医師の意見では、安全な研究参加を妨げるか、研究手順/評価を妨げる病歴または状態（例：不安定な心血管疾患、I型またはII型糖尿病、主要な精神障害、発作、ポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、関連する婦人科病理学、…);

• 子宮摘出されていない被験者の場合:

  1. 子宮癌、子宮内膜増殖症、無秩序な増殖所見の病歴または存在;また
  2. 子宮内膜ポリープの存在;また
  3. -過去6か月以内の未診断の膣出血または未診断の異常な子宮出血;また
  4. 子宮内膜アブレーション;また
  5. -治験責任医師の判断で、エストロゲン療法の使用を禁忌とする子宮/子宮内膜の異常。 これには、腺筋症または重大な筋腫の存在または病歴が含まれます
• -スクリーニング時に異常な甲状腺刺激ホルモン（TSH）および遊離チロキシン（fT4）で甲状腺機能亢進症を不適切に治療した被験者。 低TSHの被験者は、スクリーニング時のfT4が正常範囲内にある場合に許可されます。
• -空腹時血糖値が125 mg / dL（> 6.94 mmol / L）および/または糖化ヘモグロビンが7％を超える被験者。
• -バイタルサインの異常（収縮期血圧が90未満または150 mmHgを超える、拡張期血圧が40未満または90 mmHgを超える、または心拍数が50未満または100 bpmを超える）;
• -異常リポタンパク質血症（低密度リポタンパク質[LDL]> 190 mg / dL [> 4.91 mmol / L]および/またはトリグリセリド> 300 mg / dL [> 3.39 mmol / L]）;
• -処方薬、店頭（OTC）薬、栄養補助食品（ビタミンを含む）、または薬草療法を最初の研究投与の14日前に服用している被験者、最大1 g /用量および最大3 g /用量のパラセタモールを除く6時間の最小投与間隔で1日。
• -重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のワクチン接種を受けている被験者 最初の治験薬投与前の7日以内;
• -現在エストロゲンベースのホルモン療法を受けている男性被験者;
• -前立腺特異抗原（PSA）が4.0 ng / mL以上の50歳以上の男性被験者。 スクリーニングから 1 年以内に得られた文書化された PSA テスト結果は許容されます。
• -前立腺肥大症の存在を示唆する前立腺肥大症または排尿の問題を有する男性被験者;
• スクリーニングまたはベースラインでB型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎抗体（Ab-HCV）が陽性。
• 陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）スクリーニングおよび/または後天性免疫不全症候群（AIDS）の病歴;
• スクリーニングまたはベースラインでのSARS-CoV-2の陽性検査結果;
• -臨床的に重篤な不整脈の病歴、または原因不明の失神、既知のQT延長症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、または低カリウム血症、高カルシウム血症、または低マグネシウム血症を含む臨床的に重要な異常な検査室評価を含むトルサードドポイントの危険因子の病歴がある被験者;
• -IMPまたはこのクラスの薬物またはその構成要素に対するアレルギー/不耐性の病歴または存在、または治験責任医師の意見では被験者の参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴;
• -スクリーニング前の1年以内の重大なアルコール乱用の履歴、またはスクリーニング訪問前の6か月以内のアルコールの定期的な使用 報告された観察に基づいて、治験責任医師によって決定されました。 アルコール乱用は、女性の場合、週に 14 ユニットを超える使用と定義されます (1 ユニットのアルコールは、ビール 250 mL [5 %] またはワイン 100 mL [12 %] または蒸留酒 [40 % 容積の蒸留酒 42.5 g] に相当します)。
• -スクリーニング前の1年以内の重大な薬物乱用の履歴、またはスクリーニング訪問前の3か月以内のソフトドラッグ（合法的に許可されている場合でもマリファナなど）、またはハードドラッグ（コカイン、フェンシクリジン、クラック、オピオイド誘導体など）の使用ヘロイン、およびアンフェタミン誘導体）スクリーニング前の1年以内。
• -スクリーニングまたはベースラインでの陽性薬物スクリーニング（アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビノイド、アヘン剤）;
• -現在参加している被験者、またはスクリーニング前の30日以内に治験に参加した被験者;
• -スポンサーまたは臨床研究機関（CRO）の従業員、または治験責任医師の直接の監督下にあるおよび/または治験に直接関与している従業員である被験者;

• 寄付または紛失

  1. -最初の治験薬投与前の1か月以内に450 mL以上の血液;
  2. -最初の治験薬投与前の2週間以内に250 mL以上の血液。