Enkelte og flere intravenøse administreringer av Estetrol (E4) hos friske voksne frivillige

Inklusjonskriterier:

• Premenopausale kvinner i alderen 18-45 år som ikke tar p-piller eller
• Menn i alderen 18-60 år som er villige til å bruke adekvat prevensjon fra screening til 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen;
• Kroppsmasseindeks (BMI) >18,0 kg/m2 og <30,0 kg/m2, og kroppsvekt ≥45,0 kg;
• Kontinuerlige ikke-røykere som ikke har brukt tobakk eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før screening. Kotininnivå i urin ved screening <200 ng/ml;
• Kan og er villig til å avstå fra tobakk, alkohol-, koffein- og xantinholdige drikkevarer eller mat (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade, energidrikker) fra 48 timer (2 dager) før hver opptak til studiestedet til utskrivning ;
• Normale 12-avlednings EKG-funn som bedømt av etterforskeren ved screening og innsjekking, og dokumentert av hvert kriterium som er oppført nedenfor:
• Normal sinusrytme (hjertefrekvens mellom 50 bpm og 100 bpm, inklusive);
• Fridericia-korrigert QTc (QTcF) intervall ≤450 msek;
• QRS-intervall ≤120 msek, og bekreftet med manuell overlesning hvis >120 msek;
• PR-intervall ≤220 msek
• God fysisk og mental helse som bedømt av etterforskeren og bestemt av medisinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn eller laboratorietester utført innen 28 dager før første studielegemiddeladministrasjon; For kvinnelige forsøkspersoner må fysisk undersøkelse inkludere brystundersøkelse og gynekologisk undersøkelse inkludert transvaginal ultralyd (TVUS) og cervical (Papanicolaou [Pap]) utstryk hvis forsøkspersonen ikke har gjennomgått en i løpet av de siste 18 månedene;
• Kvinner i fertil alder og fertile mannlige forsøkspersoner med en seksuell partner av annet kjønn må være villige til å bruke en adekvat dobbelbarriere prevensjonsmetode fra screening til 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen;
• Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke (IC);
• Kunne forstå og overholde protokollkravene, instruksjonene og protokollangitte restriksjoner;
• Venøs tilgang tilstrekkelig til å tillate blodprøvetaking i henhold til protokoll.

Ekskluderingskriterier:

• Nyreinsuffisiens bestemt av glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Anamnese eller tilstedeværelse av levertumorer, leversykdom eller leverskade som indikert av unormale leverfunksjonstester [alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) >2x øvre normalgrense (ULN) og bilirubin >1,5 ULN]. Enhver enkelt parameter forhøyet >1,5 ganger ULN bør kontrolleres på nytt én gang før registrering/randomisering;
• Gravide eller ammende kvinner;
• Menopausale og postmenopausale kvinner. Menopause er definert som minst 12 måneder med spontan amenoré uten annen medisinsk årsak;

• Bruk av østrogen eller progestinholdige legemidler. En utvaskingsperiode er nødvendig før screening ved bruk av:

  1. vaginale hormonelle produkter (ringer, kremer, geler): utvasking i minst 4 uker;
  2. transdermalt østrogen eller østrogen/progestin: utvasking i minst 4 uker;
  3. oral østrogen og/eller gestagen: utvasking i minst 4 uker;
  4. intrauterin gestagenbehandling: utvasking i minst 4 uker;
  5. progestinimplantater eller østrogen alene injiserbar medikamentbehandling: utvasking i minst 3 måneder;
  6. østrogenpelletbehandling eller injiserbar progestinbehandling: utvasking i minst 6 måneder.
• Kvinner som har noen klinisk signifikante funn funnet av etterforskeren ved brystundersøkelsen og/eller på mammografi/ultralyd (utføres kun hvis det anses nødvendig av etterforskeren) mistenkte for brystmalignitet (enkle cyster bekreftet med ultralyd er imidlertid tillatt);
• Kvinner som har en Pap-test med atypiske plateepitelceller av ubestemt betydning (ASC-US eller klasse II) eller høyere (lavgradig plateepitellesjon [LSIL],] eller klasse III og høyere, atypiske plateepitelceller kan ikke utelukke høygradig plateepitel intraepitelial lesjon [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastiske eller ondartede celler). Merk: ASC-US eller klasse II er tillatt hvis en reflekstesting av humant papillomavirus (HPV) utføres og er negativ for høyrisiko onkogen HPV;
• Anamnese med venøs eller arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. overfladisk eller dyp venetrombose, lungeemboli, slag, hjerteinfarkt, angina pectoris, etc.), eller førstegrads familiehistorie med venøs tromboembolisme (VTE);
• Anamnese med kjent ervervet eller medfødt koagulopati eller unormale koagulasjonsfaktorer, inkludert kjent trombofili;
• Medisinsk historie eller tilstand som, etter etterforskerens mening, vil utelukke sikker studiedeltakelse eller forstyrre studieprosedyrer/vurderinger (f.eks. ustabil hjerte- og karsykdom, type I eller type II diabetes, alvorlig psykiatrisk lidelse, anfall, porfyri, systemisk lupus erythematosus , relevant gynekologisk patologi,...);

• For ikke-hysterektomiserte personer:

  1. historie eller tilstedeværelse av livmorkreft, endometriehyperplasi, forstyrrede proliferative funn; eller
  2. tilstedeværelse av endometriepolypper; eller
  3. udiagnostisert vaginal blødning eller udiagnostisert unormal livmorblødning i løpet av de siste 6 månedene; eller
  4. endometrieablasjon; eller
  5. enhver uterin/endometrieabnormitet som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer bruken av østrogenbehandling. Dette inkluderer tilstedeværelse eller historie med adenomyose eller betydelig myom
• Personer som har utilstrekkelig behandlet hypertyreose med unormalt tyreoideastimulerende hormon (TSH) og fritt tyroksin (fT4) ved screening. Personer med lav TSH er tillatt hvis fT4 ved screening er innenfor normalområdet;
• Personer som har laboratorieverdier av fastende glukose over 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) og/eller glykert hemoglobin over 7 %;
• Vitale tegnavvik (systolisk BP lavere enn 90 eller over 150 mmHg, diastolisk BP lavere enn 40 eller over 90 mmHg, eller hjertefrekvens mindre enn 50 eller over 100 bpm) ved screening;
• Personer som har dyslipoproteinemi (lavdensitetslipoprotein [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] og/eller triglyserider >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Personer som tar reseptbelagte legemidler, reseptfrie (OTC) medisiner, kosttilskudd (inkludert vitaminer) eller urtemedisiner innen 14 dager før første studiedose, bortsett fra paracetamol med maksimalt 1 g/dose og maksimalt 3 g/ dag med minimum doseintervall på 6 timer.
• Personer som mottok vaksinasjon mot koronavirus 2 (SARS-CoV-2) med alvorlig akutt respiratorisk syndrom innen 7 dager før første studiemedisinsdose;
• Mannlige personer som for tiden mottar østrogenbasert hormonbehandling;
• Mannlige personer >50 år med prostataspesifikt antigen (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Dokumenterte PSA-testresultater oppnådd innen 1 år etter screening er akseptable;
• Mannlige personer med prostatahyperplasi eller vannlatingsproblemer som antyder tilstedeværelsen av prostatahyperplasi;
• Positiv for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff (Ab-HCV) ved screening eller baseline;
• Screening for positiv humant immunsviktvirus (HIV) og/eller en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS);
• Positivt testresultat for SARS-CoV-2 ved screening eller baseline;
• Personer som har en historie med klinisk alvorlig arytmi eller risikofaktorer for torsades de pointes, inkludert uforklarlig synkope, kjent lang QT-syndrom, hjertesvikt, hjerteinfarkt, angina eller klinisk signifikante unormale laboratorievurderinger inkludert hypokalemi, hyperkalsemi eller hypomagnesemi;
• Historikk eller tilstedeværelse av allergi/intoleranse mot IMP eller legemidler av denne klassen eller en hvilken som helst komponent av den, eller historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens oppfatning, kontraindiserer forsøkspersonens deltakelse;
• Historie om betydelig alkoholmisbruk innen 1 år før screening eller regelmessig bruk av alkohol innen 6 måneder før screeningbesøket som bestemt av etterforskeren, basert på rapporterte observasjoner. Alkoholmisbruk er definert som bruk av >14 enheter per uke for kvinner (én enhet alkohol er lik 250 ml øl [5 %] eller 100 ml vin [12 %] eller brennevin [42,5 g 40 volumprosent brennevin]);
• Historie med betydelig narkotikamisbruk innen 1 år før screening eller bruk av myke stoffer (som marihuana, selv om det er lovlig tillatt) innen 3 måneder før screeningbesøket, eller harde stoffer (som kokain, fencyklidin, crack, opioidderivater, inkludert heroin og amfetaminderivater) innen 1 år før screening.
• Positiv narkotikascreening (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater) ved screening eller baseline;
• Forsøkspersoner som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en undersøkelse innen 30 dager før screening;
• Forsøkspersoner som er ansatte i sponsor eller klinisk forskningsorganisasjon (CRO) eller ansatte under direkte tilsyn av etterforskeren og/eller involvert direkte i rettssaken;

• Donasjon eller tap av

  1. ≥ 450 mL blod innen 1 måned før første studielegemiddeladministrasjon;
  2. ≥ 250 ml blod innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon.