Administraciones intravenosas únicas y múltiples de Estetrol (E4) en voluntarios adultos sanos

Criterios de inclusión:

• Mujeres premenopáusicas de 18 a 45 años que no estén tomando anticonceptivos orales o
• Hombres de 18 a 60 años que estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado desde la selección hasta 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio;
• Índice de masa corporal (IMC) >18,0 kg/m2 y <30,0 kg/m2, y peso corporal ≥45,0 kg;
• No fumadores continuos que no hayan consumido tabaco o productos que contengan nicotina en los 3 meses anteriores a la selección. Nivel de cotinina en orina en la selección <200 ng/mL;
• Capaz y dispuesto a abstenerse de consumir tabaco, bebidas o alimentos que contengan alcohol, cafeína y xantina (p. ej., café, té, refrescos de cola, chocolate, bebidas energéticas) desde 48 h (2 días) antes de cada ingreso al sitio del estudio hasta el alta ;
• Hallazgos normales de ECG de 12 derivaciones según lo juzgado por el investigador en la selección y el registro, y evidenciados por cada uno de los criterios enumerados a continuación:
• Ritmo sinusal normal (frecuencia cardíaca entre 50 lpm y 100 lpm, inclusive);
• Intervalo QTc corregido por Fridericia (QTcF) ≤450 mseg;
• Intervalo QRS ≤120 mseg, y confirmado por lectura manual si >120 mseg;
• Intervalo PR ≤220 ms
• Buena salud física y mental según lo juzgado por el investigador y determinado por el historial médico y quirúrgico, el examen físico, los signos vitales o las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; Para las mujeres, el examen físico debe incluir un examen de los senos y un examen ginecológico que incluya una ecografía transvaginal (TVUS) y un frotis cervical (Papanicolaou [Pap]) si el sujeto no se ha realizado uno en los 18 meses anteriores;
• Las mujeres en edad fértil y los varones fértiles con una pareja sexual de otro sexo deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera adecuado desde la selección hasta 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio;
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito (IC);
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo;
• Acceso venoso suficiente para permitir el muestreo de sangre según el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Insuficiencia renal determinada por la tasa de filtración glomerular [TFG] <60 ml/min/1,73 m2;
• Antecedentes o presencia de tumores hepáticos, enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales [alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST)> 2 veces el límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina> 1.5 ULN]. Cualquier parámetro único elevado >1,5 veces el ULN debe volver a verificarse una vez antes de la inscripción/aleatorización;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Mujeres menopáusicas y posmenopáusicas. La menopausia se define como al menos 12 meses de amenorrea espontánea sin otra causa médica;

• Uso de medicamentos que contienen estrógeno o progestina. Se requiere un período de lavado antes de la selección en caso de uso de:

  1. productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles): lavado de al menos 4 semanas;
  2. estrógeno transdérmico o estrógeno/progestágeno: lavado de al menos 4 semanas;
  3. estrógeno y/o progestágeno oral: lavado de al menos 4 semanas;
  4. terapia con progestina intrauterina: lavado de al menos 4 semanas;
  5. implantes de progestágeno o terapia con medicamentos inyectables de estrógeno solo: lavado de al menos 3 meses;
  6. terapia con gránulos de estrógeno o terapia con medicamentos inyectables de progestina: lavado de al menos 6 meses.
• Mujeres que tienen hallazgos clínicamente significativos encontrados por el investigador en el examen de mama y/o en mamografía/ultrasonido (realizados solo si el investigador lo considera necesario) sospechosos de cáncer de mama (sin embargo, se permiten quistes simples confirmados por ultrasonido);
• Las mujeres que tienen una prueba de Papanicolaou con células escamosas atípicas de importancia indeterminada (ASC-US o clase II) o superior (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado [LSIL],] o clase III y superior, las células escamosas atípicas no pueden excluir la presencia de células escamosas de alto grado). lesión intraepitelial [HSIL] [ASC-H], HSIL, células displásicas o malignas). Nota: se permite ASC-US o clase II si se realiza una prueba refleja del virus del papiloma humano (VPH) y es negativa para el oncogén VPH de alto riesgo;
• Antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial o venosa (p. ej., trombosis venosa superficial o profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho, etc.), o antecedentes familiares de primer grado de tromboembolismo venoso (TEV);
• Antecedentes de coagulopatía congénita o adquirida conocida o factores de coagulación anormales, incluida la trombofilia conocida;
• Historial médico o condición que, en opinión del investigador, impediría la participación segura en el estudio o interferiría con los procedimientos/evaluaciones del estudio (p. ej., enfermedad cardiovascular inestable, diabetes tipo I o tipo II, trastorno psiquiátrico mayor, convulsiones, porfiria, lupus eritematoso sistémico , patología ginecológica relevante,…);

• Para sujetos no histerectomizados:

  1. antecedentes o presencia de cáncer uterino, hiperplasia endometrial, hallazgos proliferativos desordenados; o
  2. presencia de pólipos endometriales; o
  3. sangrado vaginal no diagnosticado o sangrado uterino anormal no diagnosticado en los últimos 6 meses; o
  4. ablación endometrial; o
  5. cualquier anormalidad uterina/endometrial que, a juicio del Investigador, contraindique el uso de la terapia con estrógenos. Esto incluye la presencia o antecedentes de adenomiosis o mioma significativo
• Sujetos que han tratado inadecuadamente el hipertiroidismo con hormona estimulante de la tiroides (TSH) anormal y tiroxina libre (fT4) en la selección. Se permiten sujetos con TSH baja si fT4 en la selección está dentro del rango normal;
• Sujetos que tengan valores de laboratorio de glucosa en ayunas por encima de 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) y/o hemoglobina glucosilada por encima del 7 %;
• Alteraciones de los signos vitales (PA sistólica inferior a 90 o superior a 150 mmHg, PA diastólica inferior a 40 o superior a 90 mmHg, o frecuencia cardíaca inferior a 50 o superior a 100 lpm) en la selección;
• Sujetos que tienen dislipoproteinemia (lipoproteína de baja densidad [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] y/o triglicéridos >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Sujetos que toman medicamentos recetados, medicamentos de venta libre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluidas) o remedios herbales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio, excepto paracetamol con un máximo de 1 g/dosis y un máximo de 3 g/ día con intervalo mínimo de dosis de 6 h.
• Sujetos que recibieron la vacuna contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio;
• Sujetos masculinos que actualmente reciben terapia hormonal basada en estrógenos;
• Sujetos masculinos > 50 años de edad con antígeno prostático específico (PSA) ≥ 4,0 ng/mL. Los resultados documentados de las pruebas de PSA obtenidos dentro de 1 año de la evaluación son aceptables;
• Sujetos masculinos con hiperplasia prostática o problemas de micción que sugieran la presencia de hiperplasia prostática;
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C (Ab-HCV) en la selección o al inicio;
• Examen positivo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
• Resultado positivo de la prueba de SARS-CoV-2 en la selección o al inicio;
• Sujetos que tienen antecedentes de arritmia clínicamente grave o factores de riesgo de torsades de pointes, incluidos síncope inexplicable, síndrome de QT largo conocido, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina o evaluaciones de laboratorio anormales clínicamente significativas, que incluyen hipopotasemia, hipercalcemia o hipomagnesemia;
• Antecedentes o presencia de alergia/intolerancia al IMP o medicamentos de esta clase o cualquier componente de la misma, o antecedentes de medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador, contraindique la participación del sujeto;
• Historial de abuso significativo de alcohol dentro de 1 año antes de la selección o uso regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección según lo determine el investigador, según las observaciones informadas. El abuso de alcohol se define como el uso de >14 unidades por semana para mujeres (una unidad de alcohol equivale a 250 ml de cerveza [5 %] o 100 ml de vino [12 %] o licores [42,5 g de 40 % de volumen de licor]);
• Antecedentes de abuso significativo de drogas en el año anterior a la evaluación o uso de drogas blandas (como marihuana, incluso si está permitida legalmente) en los 3 meses anteriores a la visita de evaluación, o drogas duras (como cocaína, fenciclidina, crack, derivados de opioides, incluidos heroína y derivados de la anfetamina) en el año anterior a la selección.
• Examen de drogas positivo (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, cannabinoides, opiáceos) en el examen o al inicio del estudio;
• Sujetos que actualmente participan o han participado en un ensayo de investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección;
• Sujetos que son empleados del Patrocinador o de la Organización de Investigación Clínica (CRO) o empleados bajo la supervisión directa del Investigador y/o involucrados directamente en el ensayo;

• Donación o pérdida de

  1. ≥ 450 ml de sangre en el mes anterior a la administración inicial del fármaco del estudio;
  2. ≥ 250 ml de sangre en las 2 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio.