Enkelvoudige en meervoudige intraveneuze toedieningen van Estetrol (E4) bij gezonde volwassen vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Premenopauzale vrouwen van 18-45 jaar die geen orale anticonceptiva gebruiken of
• Mannen van 18-60 jaar die bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Body mass index (BMI) >18,0 kg/m2 en <30,0 kg/m2, en lichaamsgewicht ≥45,0 kg;
• Continue niet-rokers die binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening geen tabak of nicotinehoudende producten hebben gebruikt. Urine cotininegehalte bij screening <200 ng/mL;
• In staat en bereid zich te onthouden van tabak, alcohol-, cafeïne- en xanthine-bevattende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, cola, chocolade, energiedrankjes) vanaf 48 uur (2 dagen) vóór elke opname op de onderzoekslocatie tot ontslag ;
• Normale 12-afleidingen ECG-bevindingen zoals beoordeeld door de onderzoeker bij screening en check-in, en aangetoond door elk criterium hieronder vermeld:
• Normaal sinusritme (hartslag tussen 50 slagen per minuut en 100 slagen per minuut);
• Fridericia-gecorrigeerd QTc (QTcF)-interval ≤450 msec;
• QRS-interval ≤120 msec, en bevestigd door handmatige overlezing indien >120 msec;
• PR-interval ≤220 msec
• Goede fysieke en mentale gezondheid zoals beoordeeld door de onderzoeker en bepaald door medische en chirurgische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies of laboratoriumtests uitgevoerd binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Voor vrouwelijke proefpersonen moet lichamelijk onderzoek borstonderzoek en gynaecologisch onderzoek omvatten, inclusief een transvaginale echografie (TVUS) en een uitstrijkje van de baarmoederhals (Papanicolaou [Pap]) als de proefpersoon er de afgelopen 18 maanden geen heeft ondergaan;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare mannelijke proefpersonen met een seksuele partner van een ander geslacht moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken vanaf de screening tot 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC) te geven;
• In staat om de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven;
• Veneuze toegang voldoende om bloedafname mogelijk te maken volgens protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Nierinsufficiëntie zoals bepaald door glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van levertumoren, leverziekte of leverbeschadiging zoals blijkt uit abnormale leverfunctietesten [alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) >2x bovengrens van normaal (ULN) en bilirubine >1,5 ULN]. Elke enkele parameter verhoogd >1,5 maal ULN moet één keer opnieuw worden gecontroleerd voorafgaand aan opname/randomisatie;
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• Vrouwen in de menopauze en postmenopauze. Menopauze wordt gedefinieerd als ten minste 12 maanden spontane amenorroe zonder andere medische oorzaak;

• Gebruik van oestrogeen- of progestageenbevattende geneesmiddelen. Een uitwasperiode is vereist vóór screening in geval van gebruik van:

  1. vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels): wash-out van minimaal 4 weken;
  2. transdermaal oestrogeen of oestrogeen/progestageen: wash-out van ten minste 4 weken;
  3. oraal oestrogeen en/of progestageen: wash-out van minimaal 4 weken;
  4. intra-uteriene progestageentherapie: wash-out van ten minste 4 weken;
  5. progestageenimplantaten of injecteerbare medicamenteuze behandeling met alleen oestrogeen: wash-out van ten minste 3 maanden;
  6. therapie met oestrogeenpellets of progestageen injecteerbare medicamenteuze therapie: wash-out van ten minste 6 maanden.
• Vrouwen bij wie klinisch significante bevindingen zijn gevonden door de onderzoeker bij het borstonderzoek en/of op mammografie/echografie (uitgevoerd alleen indien noodzakelijk geacht door de onderzoeker) die verdacht zijn van maligniteit van de borst (eenvoudige cysten bevestigd door echografie zijn echter toegestaan);
• Vrouwen met een uitstrijkje met atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis (ASC-US of klasse II) of hoger (laaggradige squameuze intra-epitheliale laesie [LSIL],] of klasse III en hoger, atypische plaveiselcellen kunnen hooggradige plaveiselcellen niet uitsluiten intra-epitheliale laesie [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastische of kwaadaardige cellen). Opmerking: ASC-US of klasse II is toegestaan ​​als een reflex humaan papillomavirus (HPV)-test is uitgevoerd en negatief is voor oncogeen HPV met een hoog risico;
• Voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombo-embolische ziekte (bijv. oppervlakkige of diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte, myocardinfarct, angina pectoris, enz.), of eerstegraads familiegeschiedenis van veneuze trombo-embolie (VTE);
• Geschiedenis van bekende verworven of aangeboren coagulopathie of abnormale stollingsfactoren, waaronder bekende trombofilie;
• Medische voorgeschiedenis of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, veilige deelname aan het onderzoek in de weg staat of de onderzoeksprocedures/beoordelingen verstoort (bijv. instabiele hart- en vaatziekten, diabetes type I of type II, ernstige psychiatrische stoornis, epileptische aanvallen, porfyrie, systemische lupus erythematosus , relevante gynaecologische pathologie,…);

• Voor niet-gehysterectomiseerde proefpersonen:

  1. geschiedenis of aanwezigheid van baarmoederkanker, endometriumhyperplasie, ongeordende proliferatieve bevindingen; of
  2. aanwezigheid van endometriumpoliepen; of
  3. niet-gediagnosticeerde vaginale bloedingen of niet-gediagnosticeerde abnormale baarmoederbloedingen in de afgelopen 6 maanden; of
  4. endometriumablatie; of
  5. elke baarmoeder-/endometriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor het gebruik van oestrogeentherapie. Dit omvat de aanwezigheid of geschiedenis van adenomyose of significant myoom
• Proefpersonen die hyperthyreoïdie onvoldoende hebben behandeld met abnormaal schildklierstimulerend hormoon (TSH) en vrij thyroxine (fT4) bij screening. Proefpersonen met een lage TSH zijn toegestaan ​​als fT4 bij screening binnen het normale bereik ligt;
• Proefpersonen met laboratoriumwaarden van nuchtere glucose boven 125 mg/dl (>6,94 mmol/l) en/of geglyceerd hemoglobine boven 7%;
• Afwijkingen van de vitale functies (systolische bloeddruk lager dan 90 of hoger dan 150 mmHg, diastolische bloeddruk lager dan 40 of hoger dan 90 mmHg, of hartslag lager dan 50 of hoger dan 100 bpm) bij screening;
• Proefpersonen met dyslipoproteïnemie (lipoproteïne met lage dichtheid [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] en/of triglyceriden >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Proefpersonen die geneesmiddelen op recept, zelfzorgmedicatie (OTC), voedingssupplementen (inclusief vitamines) of kruidenremedies gebruiken binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis, met uitzondering van paracetamol met een maximum van 1 g/dosis en een maximum van 3 g/ dag met minimaal dosisinterval van 6 uur.
• Proefpersonen die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie een vaccinatie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) kregen;
• Mannelijke proefpersonen die momenteel op oestrogeen gebaseerde hormonale therapie ontvangen;
• Mannelijke proefpersonen >50 jaar met prostaatspecifiek antigeen (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Gedocumenteerde PSA-testresultaten verkregen binnen 1 jaar na screening zijn acceptabel;
• Mannelijke proefpersonen met prostaathyperplasie of mictieproblemen die wijzen op de aanwezigheid van prostaathyperplasie;
• Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam (Ab-HCV) bij screening of baseline;
• Positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-screening en/of een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Positief testresultaat voor SARS-CoV-2 bij screening of baseline;
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch ernstige aritmie of risicofactoren voor torsades de pointes, waaronder onverklaarbare syncope, bekend lang QT-syndroom, hartfalen, myocardinfarct, angina of klinisch significante abnormale laboratoriumbeoordelingen, waaronder hypokaliëmie, hypercalciëmie of hypomagnesiëmie;
• Geschiedenis of aanwezigheid van allergie/intolerantie voor het IMP of medicijnen van deze klasse of een onderdeel ervan, of geschiedenis van medicijnen of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, deelname van de proefpersoon contra-indiceert;
• Geschiedenis van aanzienlijk alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, zoals bepaald door de onderzoeker, op basis van gerapporteerde observaties. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als het gebruik van >14 eenheden per week voor vrouwen (één eenheid alcohol is gelijk aan 250 ml bier [5 %] of 100 ml wijn [12 %] of sterke drank [42,5 g van 40 % volume sterke drank]);
• Geschiedenis van aanzienlijk drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of gebruik van softdrugs (zoals marihuana, zelfs indien wettelijk toegestaan) binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, of harddrugs (zoals cocaïne, fencyclidine, crack, opioïdederivaten, waaronder heroïne en amfetaminederivaten) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Positieve drugsscreening (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cocaïne, cannabinoïden, opiaten) bij screening of baseline;
• Proefpersonen die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening;
• Proefpersonen die Sponsor of Clinical Research Organization (CRO) werknemers zijn of werknemers onder direct toezicht van de Onderzoeker en/of direct betrokken bij het onderzoek;

• Schenking of verlies van

  1. ≥ 450 ml bloed binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  2. ≥ 250 ml bloed binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.