Administrações Intravenosas Únicas e Múltiplas de Estetrol (E4) em Voluntários Adultos Saudáveis

Critério de inclusão:

• Mulheres na pré-menopausa com idade entre 18 e 45 anos que não estejam tomando contraceptivos orais ou
• Homens com idade entre 18 e 60 anos que desejam usar contracepção adequada desde a triagem até 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo;
• Índice de massa corporal (IMC) >18,0 kg/m2 e <30,0 kg/m2 e peso corporal ≥45,0 kg;
• Não fumantes contínuos que não usaram tabaco ou produtos que contenham nicotina nos 3 meses anteriores à triagem. Nível de cotinina na urina na triagem <200 ng/mL;
• Capaz e disposto a se abster de tabaco, bebidas ou alimentos contendo álcool, cafeína e xantina (por exemplo, café, chá, cola, chocolate, bebidas energéticas) de 48h (2 dias) antes de cada admissão no local do estudo até a alta ;
• Achados normais de ECG de 12 derivações, conforme julgado pelo investigador na triagem e check-in, e evidenciado por cada critério listado abaixo:
• Ritmo sinusal normal (frequência cardíaca entre 50 bpm e 100 bpm, inclusive);
• intervalo QTc (QTcF) corrigido por Fridericia ≤450 ms;
• Intervalo QRS ≤120 ms e confirmado por leitura manual se >120 ms;
• Intervalo PR ≤220 ms
• Boa saúde física e mental conforme julgado pelo Investigador e determinado pelo histórico médico e cirúrgico, exame físico, sinais vitais ou testes laboratoriais realizados dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo; Para indivíduos do sexo feminino, o exame físico deve incluir exame de mama e exame ginecológico, incluindo ultrassonografia transvaginal (TVUS) e esfregaço cervical (Papanicolaou [Papanicolau]), se o indivíduo não tiver feito um nos 18 meses anteriores;
• Mulheres com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino férteis com um parceiro sexual de outro sexo devem estar dispostos a usar um método contraceptivo de barreira dupla adequado desde a triagem até 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo;
• Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito (IC);
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo;
• Acesso venoso suficiente para permitir a amostragem de sangue de acordo com o protocolo.

Critério de exclusão:

• Insuficiência renal determinada pela taxa de filtração glomerular [GFR] <60 mL/min/1,73 m2;
• Histórico ou presença de tumores hepáticos, doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por testes de função hepática anormais [alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) >2x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina >1,5 LSN]. Qualquer parâmetro único elevado >1,5 vezes o LSN deve ser verificado novamente uma vez antes da inscrição/randomização;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Mulheres na menopausa e pós-menopausa. A menopausa é definida como pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea sem outra causa médica;

• Uso de medicamento(s) contendo estrogênio ou progestágeno. Um período de washout é necessário antes da triagem em caso de uso de:

  1. produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis): washout de pelo menos 4 semanas;
  2. estrogênio transdérmico ou estrogênio/progestogênio: washout de pelo menos 4 semanas;
  3. estrogênio e/ou progestina oral: washout de pelo menos 4 semanas;
  4. terapia intrauterina com progestágeno: washout de pelo menos 4 semanas;
  5. implantes de progestágeno ou terapia com drogas injetáveis ​​isoladas de estrogênio: washout de pelo menos 3 meses;
  6. terapia com pílulas de estrogênio ou terapia com drogas injetáveis ​​de progestágeno: washout de pelo menos 6 meses.
• Mulheres com achados clinicamente significativos encontrados pelo investigador no exame de mama e/ou na mamografia/ultrassom (realizado somente se considerado necessário pelo investigador) com suspeita de malignidade da mama (no entanto, cistos simples confirmados por ultrassom são permitidos);
• As mulheres que têm um teste de Papanicolau com células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US ou classe II) ou superior (lesão intraepitelial escamosa de baixo grau [LSIL]] ou classe III e superior, células escamosas atípicas não podem excluir células escamosas de alto grau lesão intraepitelial [HSIL] [ASC-H], HSIL, células displásicas ou malignas). Observação: ASC-US ou classe II é permitido se um teste reflexo do vírus do papiloma humano (HPV) for realizado e for negativo para HPV oncogênico de alto risco;
• História de doença tromboembólica venosa ou arterial (por exemplo, trombose venosa superficial ou profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris, etc.) ou história familiar de primeiro grau de tromboembolismo venoso (TEV);
• História de coagulopatia adquirida ou congênita conhecida ou fatores de coagulação anormais, incluindo trombofilia conhecida;
• Histórico médico ou condição que, na opinião do investigador, impediria a participação segura no estudo ou interferiria nos procedimentos/avaliações do estudo (por exemplo, doença cardiovascular instável, diabetes tipo I ou tipo II, transtorno psiquiátrico grave, convulsões, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico , patologia ginecológica relevante,…);

• Para indivíduos não histerectomizados:

  1. história ou presença de câncer uterino, hiperplasia endometrial, achados proliferativos desordenados; ou
  2. presença de pólipos endometriais; ou
  3. sangramento vaginal não diagnosticado ou sangramento uterino anormal não diagnosticado nos últimos 6 meses; ou
  4. ablação endometrial; ou
  5. qualquer anormalidade uterina/endometrial que, na opinião do Investigador, contra-indique o uso de terapia com estrogênio. Isso inclui presença ou história de adenomiose ou mioma significativo
• Indivíduos que trataram inadequadamente o hipertireoidismo com hormônio estimulante da tireoide (TSH) anormal e tiroxina livre (fT4) na triagem. Indivíduos com TSH baixo são permitidos se fT4 na triagem estiver dentro da faixa normal;
• Indivíduos que apresentem valores laboratoriais de glicemia de jejum acima de 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) e/ou hemoglobina glicada acima de 7%;
• Anormalidades dos sinais vitais (PA sistólica abaixo de 90 ou acima de 150 mmHg, PA diastólica abaixo de 40 ou acima de 90 mmHg, ou frequência cardíaca abaixo de 50 ou acima de 100 bpm) na triagem;
• Indivíduos com dislipoproteinemia (lipoproteína de baixa densidade [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] e/ou triglicerídeos >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Indivíduos que tomam medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluídas) ou remédios fitoterápicos nos 14 dias anteriores à primeira dose do estudo, exceto paracetamol com um máximo de 1 g/dose e máximo de 3 g/ dia com intervalo mínimo de 6 h entre as doses.
• Indivíduos que receberam a vacinação contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• Indivíduos do sexo masculino atualmente recebendo terapia hormonal baseada em estrogênio;
• Indivíduos do sexo masculino >50 anos de idade com antígeno prostático específico (PSA) ≥ 4,0 ng/mL. Os resultados do teste de PSA documentados obtidos dentro de 1 ano após a triagem são aceitáveis;
• Indivíduos do sexo masculino com hiperplasia da próstata ou problemas de micção que sugerem a presença de hiperplasia da próstata;
• Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para hepatite C (Ab-HCV) na triagem ou na linha de base;
• Triagem positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou histórico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• Resultado do teste positivo para SARS-CoV-2 na triagem ou na linha de base;
• Indivíduos com histórico de arritmia clinicamente grave ou fatores de risco para torsades de pointes, incluindo síncope inexplicável, síndrome do QT longo conhecido, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina ou avaliações laboratoriais anormais clinicamente significativas, incluindo hipocalemia, hipercalcemia ou hipomagnesemia;
• História ou presença de alergia/intolerância ao IMP ou drogas desta classe ou qualquer componente dela, ou história de droga ou outra alergia que, na opinião do Investigador, contra-indica a participação do sujeito;
• Histórico de abuso significativo de álcool no período de 1 ano antes da triagem ou uso regular de álcool nos 6 meses anteriores à consulta de triagem, conforme determinado pelo investigador, com base nas observações relatadas. O abuso de álcool é definido como o uso de >14 unidades por semana para mulheres (uma unidade de álcool é igual a 250 mL de cerveja [5%] ou 100 mL de vinho [12%] ou destilados [42,5 g de 40% de volume]);
• História de abuso significativo de drogas no período de 1 ano antes da triagem ou uso de drogas leves (como maconha, mesmo que legalmente permitidas) dentro de 3 meses antes da visita de triagem ou drogas pesadas (como cocaína, fenciclidina, crack, derivados de opioides, incluindo heroína e derivados de anfetamina) dentro de 1 ano antes da triagem.
• Triagem positiva para drogas (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína, canabinóides, opiáceos) na triagem ou linha de base;
• Indivíduos que estão atualmente participando ou participaram de um estudo investigacional dentro de 30 dias antes da triagem;
• Indivíduos que são funcionários do Patrocinador ou Organização de Pesquisa Clínica (CRO) ou funcionários sob a supervisão direta do Investigador e/ou envolvidos diretamente no estudo;

• Doação ou perda de

  1. ≥ 450 mL de sangue dentro de 1 mês antes da administração inicial do medicamento do estudo;
  2. ≥ 250 mL de sangue dentro de 2 semanas antes da administração inicial do medicamento do estudo.