Estetrolin (E4) kerta- ja toistuva laskimonsisäinen annostelu terveille aikuisille vapaaehtoisille

Sisällyttämiskriteerit:

• Premenopausaalisilla 18-45-vuotiailla naisilla, jotka eivät käytä ehkäisyvalmisteita tai
• 18–60-vuotiaat miehet, jotka ovat valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä seulonnasta 4 viikkoon viimeisen tutkimushoidon jälkeen;
• painoindeksi (BMI) >18,0 kg/m2 ja <30,0 kg/m2 ja ruumiinpaino ≥45,0 kg;
• Jatkuvat tupakoimattomat, jotka eivät ole käyttäneet tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita 3 kuukauden aikana ennen seulontaa. Virtsan kotiniinitaso seulonnassa <200 ng/ml;
• Pystyy ja haluaa pidättäytyä tupakasta, alkoholia, kofeiinia ja ksantiinia sisältävistä juomista tai ruoista (esim. kahvi, tee, cola, suklaa, energiajuomat) 48 h (2 vrk) ennen jokaista tutkimusalueelle tuloa kotiutukseen saakka ;
• Normaalit 12-kytkentäisen EKG:n löydökset, jotka tutkija arvioi seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä ja jotka todistetaan kunkin alla luetelluilla kriteereillä:
• Normaali sinusrytmi (syke 50-100 bpm, mukaan lukien);
• Fridericia-korjattu QTc (QTcF) -väli ≤ 450 ms;
• QRS-väli ≤120 ms ja vahvistettu manuaalisella ylilukemalla, jos > 120 ms;
• PR-väli ≤220 ms
• Hyvä fyysinen ja henkinen terveys, jonka tutkija arvioi ja joka on määritetty lääketieteellisen ja kirurgisen historian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen tai laboratoriotestien perusteella, jotka on suoritettu 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista; Naispuolisten koehenkilöiden fyysiseen tarkastukseen on sisällyttävä rintojen tutkimus ja gynekologinen tutkimus, mukaan lukien transvaginaalinen ultraääni (TVUS) ja kohdunkaulan (Papanicolaou [Pap]) näytteenotto, jos koehenkilölle ei ole tehty sellaista viimeisten 18 kuukauden aikana;
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden, joilla on toista sukupuolta olevaa seksuaalista kumppania, on oltava valmiita käyttämään riittävää kaksoisesteehkäisymenetelmää seulonnasta 4 viikkoon viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen;
• Kyky ja halukas antamaan kirjallinen tietoinen suostumus (IC);
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia, ohjeita ja protokollan rajoituksia;
• Laskimopääsy on riittävä, jotta verinäytteet voidaan ottaa protokollan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Munuaisten vajaatoiminta määritettynä glomerulussuodatusnopeudella [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Maksakasvainten, maksasairauden tai maksavaurion aiempi tai esiintyminen, kuten epänormaaleja maksan toimintakokeita osoittavat [alaniinitransaminaasi (ALT) tai aspartaattitransaminaasi (AST) > 2x normaalin yläraja (ULN) ja bilirubiini > 1,5 ULN]. Jokainen yksittäinen parametri, joka on kohonnut > 1,5-kertaiseksi ULN:n, tulee tarkistaa kerran ennen rekisteröintiä/satunnaistamista;
• raskaana olevat tai imettävät naiset;
• Vaihdevuodet ja postmenopausaaliset naiset. Vaihdevuodet määritellään vähintään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi ilman muuta lääketieteellistä syytä;

• Estrogeenia tai progestiinia sisältävien lääkkeiden käyttö. Huuhtelujakso vaaditaan ennen seulontaa, jos käytetään:

  1. emättimen hormonaaliset tuotteet (renkaat, voiteet, geelit): huuhtoutuminen vähintään 4 viikkoa;
  2. transdermaalinen estrogeeni tai estrogeeni/progestiini: vähintään 4 viikon huuhtoutuminen;
  3. suun kautta otettava estrogeeni ja/tai progestiini: vähintään 4 viikon huuhtoutuminen;
  4. kohdunsisäinen progestiinihoito: vähintään 4 viikon huuhtoutuminen;
  5. progestiini-implantit tai pelkkä estrogeeni injektoitava lääkehoito: vähintään 3 kuukauden huuhtoutuminen;
  6. estrogeenipellettihoito tai ruiskeena annettava progestiinilääkehoito: vähintään 6 kuukauden huuhtoutuminen.
• Naiset, joilla on kliinisesti merkittäviä löydöksiä, jotka tutkija on löytänyt rintojen tutkimuksessa ja/tai mammografiassa/ultraäänitutkimuksessa (suoritetaan vain, jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi), jotka epäilevät rintojen pahanlaatuisuutta (ultraäänellä vahvistetut yksinkertaiset kystat ovat kuitenkin sallittuja);
• Naiset, joille on tehty Pap-testi epätyypillisillä levyepiteelisoluilla, joiden merkitys on määrittelemätön (ASC-US tai luokka II) tai korkeampi (matala-asteinen levyepiteelin sisäinen leesio [LSIL]), tai luokka III tai korkeampi, epätyypilliset levyepiteelisolut eivät voi sulkea pois korkea-asteisia levyepiteelisoluja intraepiteliaalinen leesio [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastiset tai pahanlaatuiset solut). Huomautus: ASC-US tai luokka II on sallittu, jos ihmisen papilloomavirus (HPV) -refleksitesti on tehty ja se on negatiivinen korkean riskin onkogeenisen HPV:n suhteen;
• Anamneesissa laskimo- tai valtimotromboembolinen sairaus (esim. pinnallinen tai syvä laskimotukos, keuhkoembolia, aivohalvaus, sydäninfarkti, angina pectoris jne.) tai ensimmäisen asteen suvussa esiintynyt laskimotromboembolia (VTE);
• Tunnettu hankittu tai synnynnäinen koagulopatia tai epänormaalit hyytymistekijät, mukaan lukien tunnettu trombofilia;
• Lääkehistoria tai tila, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen tutkimukseen osallistumisen tai häiritsisi tutkimustoimenpiteitä/arviointeja (esim. epästabiili sydän- ja verisuonisairaus, tyypin I tai tyypin II diabetes, vakava psykiatrinen häiriö, kohtaukset, porfyria, systeeminen lupus erythematosus , asiaankuuluva gynekologinen patologia,…);

• Henkilöille, joilla ei ole kohdunpoistoa:

  1. kohdun syövän historia tai esiintyminen, kohdun limakalvon liikakasvu, häiriintyneet proliferatiiviset löydökset; tai
  2. endometriumin polyyppien esiintyminen; tai
  3. diagnosoimaton verenvuoto emättimestä tai diagnosoimaton epänormaali kohdun verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana; tai
  4. endometriumin ablaatio; tai
  5. kaikki kohdun/endometriumin poikkeavuudet, jotka tutkijan arvion mukaan estävät estrogeenihoidon käytön. Tämä sisältää adenomyoosin tai merkittävän myooman esiintymisen tai historian
• Potilaat, jotka eivät ole hoitaneet kilpirauhasen liikatoimintaa riittävästi epänormaalilla kilpirauhasta stimuloivalla hormonilla (TSH) ja vapaalla tyroksiinilla (fT4) seulonnassa. Koehenkilöt, joilla on alhainen TSH, ovat sallittuja, jos fT4 on seulonnassa normaalialueella;
• Potilaat, joiden paastoglukoosiarvo on yli 125 mg/dl (> 6,94 mmol/L) ja/tai glykoitunut hemoglobiini yli 7 %;
• Elintoimintojen poikkeavuudet (systolinen verenpaine alle 90 tai yli 150 mmHg, diastolinen verenpaine alle 40 tai yli 90 mmHg tai syke alle 50 tai yli 100 lyöntiä minuutissa) seulonnassa;
• Potilaat, joilla on dyslipoproteinemia (matatiheyksinen lipoproteiini [LDL] >190 mg/dl [>4,91 mmol/l] ja/tai triglyseridit >300 mg/dl [>3,39 mmol/l]);
• Koehenkilöt, jotka käyttävät reseptilääkkeitä, OTC-lääkkeitä, ravintolisiä (mukaan lukien vitamiinit) tai rohdosvalmisteita 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta, paitsi parasetamolia, jonka enimmäismäärä on 1 g/annos ja enintään 3 g/annos. päivä vähintään 6 tunnin annosvälillä.
• Koehenkilöt, jotka saavat vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -rokotuksen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta;
• Mieshenkilöt, jotka saavat tällä hetkellä estrogeenipohjaista hormonihoitoa;
• >50-vuotiaat mieshenkilöt, joiden eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Vuoden sisällä seulonnasta saadut dokumentoidut PSA-testien tulokset hyväksytään;
• Miespotilailla, joilla on eturauhasen liikakasvua tai virtsaamisongelmia, jotka viittaavat eturauhasen liikakasvuun;
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle (Ab-HCV) seulonnassa tai lähtötilanteessa;
• Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -seulonta ja/tai hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS);
• Positiivinen testitulos SARS-CoV-2:lle seulonnassa tai lähtötilanteessa;
• Potilaat, joilla on ollut kliinisesti vakava rytmihäiriö tai torsades de pointes -riskitekijöitä, mukaan lukien selittämätön pyörtyminen, tunnettu pitkän QT-oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, angina pectoris tai kliinisesti merkittävät epänormaalit laboratorioarvot mukaan lukien hypokalemia, hyperkalsemia tai hypomagnesemia;
• Aiemmat allergiat/intoleranssit IMP:lle tai tämän luokan lääkkeille tai mille tahansa sen komponentille, tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen tutkittavan osallistumiselle;
• Merkittävä alkoholin väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä tutkijan raportoimien havaintojen perusteella. Alkoholin väärinkäyttö määritellään yli 14 yksikön viikossa naisilla (yksi alkoholiyksikkö vastaa 250 ml olutta [5 %] tai 100 ml viiniä [12 %] tai väkeviä alkoholijuomia [42,5 g 40 % väkevää alkoholia]);
• Merkittävää huumeiden väärinkäyttöä vuoden sisällä ennen seulontaa tai mietojen huumeiden (kuten marihuanan, vaikka lain mukaan sallittu) käyttöä 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai kovien huumeiden (kuten kokaiini, fensyklidiini, crack, opioidijohdannaiset mukaan lukien) heroiinia ja amfetamiinijohdannaisia) vuoden sisällä ennen seulontaa.
• Positiivinen huumeseulonta (amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kokaiini, kannabinoidit, opiaatit) seulonnassa tai lähtötilanteessa;
• Koehenkilöt, jotka osallistuvat parhaillaan tutkimustutkimukseen tai ovat osallistuneet siihen 30 päivän aikana ennen seulontaa;
• Tutkittavat, jotka ovat sponsorin tai kliinisen tutkimusorganisaation (CRO) työntekijöitä tai tutkijan suoran valvonnan alaisia ​​ja/tai suoraan tutkimukseen osallistuvia työntekijöitä;

• Lahjoitus tai menetys

  1. ≥ 450 ml verta 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa;
  2. ≥ 250 ml verta 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.