Enkelte og flere intravenøse administrationer af Estetrol (E4) hos raske voksne frivillige

Inklusionskriterier:

• Præmenopausale kvinder i alderen 18-45 år, som ikke tager p-piller eller
• Mænd i alderen 18-60 år, som er villige til at bruge passende prævention fra screening til 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Body mass index (BMI) >18,0 kg/m2 og <30,0 kg/m2, og kropsvægt ≥45,0 kg;
• Kontinuerlige ikke-rygere, som ikke har brugt tobak eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før screening. Urin cotinin niveau ved screening <200 ng/ml;
• Kan og er villig til at afholde sig fra tobak, alkohol-, koffein- og xanthinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade, energidrikke) fra 48 timer (2 dage) før hver indlæggelse på undersøgelsesstedet indtil udskrivelse ;
• Normale 12-aflednings-EKG-fund vurderet af investigator ved screening og check-in og dokumenteret af hvert kriterium anført nedenfor:
• Normal sinusrytme (puls mellem 50 bpm og 100 bpm, inklusive);
• Fridericia-korrigeret QTc (QTcF) interval ≤450 msek;
• QRS-interval ≤120 msek, og bekræftet ved manuel overlæsning, hvis >120 msek.
• PR-interval ≤220 msek
• Godt fysisk og mentalt helbred som vurderet af investigator og bestemt af medicinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn eller laboratorietest udført inden for 28 dage før første indgivelse af studielægemiddel; For kvindelige forsøgspersoner skal den fysiske undersøgelse omfatte brystundersøgelse og gynækologisk undersøgelse, herunder en transvaginal ultralyd (TVUS) og en cervikal (Papanicolaou [Pap]) udstrygning, hvis forsøgspersonen ikke har gennemgået en i de foregående 18 måneder;
• Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mandlige forsøgspersoner med en seksuel partner af andet køn skal være villige til at bruge en passende dobbeltbarriere præventionsmetode fra screening til 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke (IC);
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene, instruktionerne og protokolangivne begrænsninger;
• Venøs adgang tilstrækkelig til at tillade blodprøvetagning i henhold til protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Nyreinsufficiens bestemt ved glomerulær filtrationshastighed [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Anamnese eller tilstedeværelse af levertumorer, leversygdomme eller leverskade som angivet ved unormale leverfunktionstests [alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) >2x øvre normalgrænse (ULN) og bilirubin >1,5 ULN]. Enhver enkelt parameter forhøjet >1,5 gange ULN bør kontrolleres igen én gang før tilmelding/randomisering;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Menopausale og postmenopausale kvinder. Menopause er defineret som mindst 12 måneders spontan amenoré uden anden medicinsk årsag;

• Brug af østrogen eller progestinholdige lægemidler. En udvaskningsperiode er påkrævet før screening i tilfælde af brug af:

  1. vaginale hormonprodukter (ringe, cremer, geler): udvaskning i mindst 4 uger;
  2. transdermalt østrogen eller østrogen/progestin: udvaskning i mindst 4 uger;
  3. oral østrogen og/eller gestagen: udvaskning i mindst 4 uger;
  4. intrauterin gestagenbehandling: udvaskning i mindst 4 uger;
  5. progestinimplantater eller østrogen alene injicerbar lægemiddelbehandling: udvaskning i mindst 3 måneder;
  6. østrogen pellet terapi eller progestin injicerbar medicin terapi: udvaskning i mindst 6 måneder.
• Kvinder, der har nogen klinisk signifikante fund fundet af investigator ved brystundersøgelsen og/eller ved mammografi/ultralyd (kun udført, hvis det skønnes nødvendigt af investigator), mistænkelige for brystmalignitet (dog er simple cyster bekræftet ved ultralyd tilladt);
• Kvinder, der har en Pap-test med atypiske pladecelleceller af ubestemt betydning (ASC-US eller klasse II) eller højere (lavgradig pladeepitellæsion [LSIL],] eller klasse III og højere, atypiske pladecelleceller kan ikke udelukke højgradig pladecelle. intraepitelial læsion [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastiske eller maligne celler). Bemærk: ASC-US eller klasse II er tilladt, hvis der udføres en reflekstest med humant papillomavirus (HPV) og er negativ for højrisiko-onkogen HPV;
• Anamnese med venøs eller arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. overfladisk eller dyb venetrombose, lungeemboli, slagtilfælde, myokardieinfarkt, angina pectoris osv.), eller førstegrads familiehistorie med venøs tromboembolisme (VTE);
• Anamnese med kendt erhvervet eller medfødt koagulopati eller unormale koagulationsfaktorer, herunder kendt trombofili;
• Sygehistorie eller tilstand, der efter investigatorens mening ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse eller forstyrre undersøgelsesprocedurer/vurderinger (f.eks. ustabil hjerte-kar-sygdom, type I eller type II diabetes, alvorlig psykiatrisk lidelse, kramper, porfyri, systemisk lupus erythematosus , relevant gynækologisk patologi,...);

• For ikke-hysterektomiserede personer:

  1. historie eller tilstedeværelse af livmoderkræft, endometriehyperplasi, forstyrrede proliferative fund; eller
  2. tilstedeværelse af endometriepolypper; eller
  3. udiagnosticeret vaginal blødning eller udiagnosticeret unormal uterinblødning inden for de sidste 6 måneder; eller
  4. endometrieablation; eller
  5. enhver uterin/endometrieabnormitet, der efter investigatorens vurdering kontraindikerer brugen af ​​østrogenterapi. Dette inkluderer tilstedeværelse eller historie af adenomyose eller signifikant myom
• Forsøgspersoner, som utilstrækkeligt har behandlet hyperthyroidisme med unormalt thyreoideastimulerende hormon (TSH) og fri thyroxin (fT4) ved screening. Forsøgspersoner med lavt TSH er tilladt, hvis fT4 ved screening er inden for normalområdet;
• Forsøgspersoner, der har laboratorieværdier af fastende glukose over 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) og/eller glykeret hæmoglobin over 7 %;
• Vitale tegnabnormiteter (systolisk BP lavere end 90 eller over 150 mmHg, diastolisk BP lavere end 40 eller over 90 mmHg, eller hjertefrekvens mindre end 50 eller over 100 bpm) ved screening;
• Personer, der har dyslipoproteinæmi (lavdensitetslipoprotein [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] og/eller triglycerider >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Forsøgspersoner, der tager receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) eller naturlægemidler inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis, undtagen paracetamol med maksimalt 1 g/dosis og maksimalt 3 g/ dag med minimum dosisinterval på 6 timer.
• Forsøgspersoner, der modtager alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-vaccination inden for 7 dage før den første studiemedicinsdosis;
• Mandlige forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager østrogenbaseret hormonbehandling;
• Mandlige forsøgspersoner >50 år med prostataspecifikt antigen (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Dokumenterede PSA-testresultater opnået inden for 1 år efter screening er acceptable;
• Mandlige forsøgspersoner med prostatahyperplasi eller vandladningsproblemer, der tyder på tilstedeværelsen af ​​prostatahyperplasi;
• Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistof (Ab-HCV) ved screening eller baseline;
• Positiv human immundefekt virus (HIV) screening og/eller en historie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS);
• Positivt testresultat for SARS-CoV-2 ved screening eller baseline;
• Forsøgspersoner, der har en historie med klinisk alvorlig arytmi eller risikofaktorer for torsades de pointes, inklusive uforklarlig synkope, kendt lang QT-syndrom, hjertesvigt, myokardieinfarkt, angina eller klinisk signifikante unormale laboratorievurderinger, herunder hypokaliæmi, hypercalcæmi eller hypomagnesiæmi;
• Anamnese eller tilstedeværelse af allergi/intolerance over for IMP eller lægemidler af denne klasse eller en hvilken som helst komponent af den, eller historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens mening kontraindikerer forsøgspersonens deltagelse;
• Anamnese med betydeligt alkoholmisbrug inden for 1 år før screening eller regelmæssig brug af alkohol inden for 6 måneder før screeningsbesøget som bestemt af investigator, baseret på rapporterede observationer. Alkoholmisbrug er defineret som brug af >14 enheder om ugen for kvinder (én enhed alkohol er lig med 250 ml øl [5 %] eller 100 ml vin [12 %] eller spiritus [42,5 g 40 % volumen spiritus]);
• Anamnese med betydeligt stofmisbrug inden for 1 år før screening eller brug af bløde stoffer (såsom marihuana, selvom det er lovligt tilladt) inden for 3 måneder før screeningsbesøget, eller hårde stoffer (såsom kokain, phencyclidin, crack, opioidderivater inkl. heroin og amfetaminderivater) inden for 1 år før screening.
• Positiv stofscreening (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater) ved screening eller baseline;
• Forsøgspersoner, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse inden for 30 dage før screening;
• Forsøgspersoner, der er medarbejdere i sponsor- eller klinisk forskningsorganisation (CRO) eller ansatte under efterforskerens direkte opsyn og/eller involveret direkte i forsøget;

• Donation eller tab af

  1. ≥ 450 ml blod inden for 1 måned før indledende administration af studielægemidlet;
  2. ≥ 250 ml blod inden for 2 uger før indledende administration af studielægemidlet.