健康成人志愿者单次和多次静脉注射雌三醇 (E4)

纳入标准：

• 未服用口服避孕药或未服用口服避孕药的 18-45 岁绝经前妇女
• 年龄在 18-60 岁之间且愿意从筛查到最后一次研究治疗后 4 周采取充分避孕措施的男性；
• 体重指数（BMI）>18.0 kg/m2且<30.0 kg/m2，且体重≥45.0 kg；
• 筛选前 3 个月内未使用过烟草或含尼古丁产品的持续不吸烟者。 筛选时尿液可替宁水平 <200 ng/mL；
• 从每次入院前 48 小时（2 天）到出院，能够并愿意戒除烟草、酒精、咖啡因和含黄嘌呤的饮料或食物（例如，咖啡、茶、可乐、巧克力、能量饮料） ;
• 正常的 12 导联心电图结果，由研究者在筛选和登记时判断，并由下面列出的每个标准证明：
• 正常窦性心律（心率在 50 bpm 和 100 bpm 之间，包括在内）；
• Fridericia 校正的 QTc (QTcF) 间期≤450 毫秒；
• QRS间期≤120毫秒，>120毫秒通过人工复读确认；
• PR间期≤220毫秒
• 由研究者判断并根据首次研究药物给药前 28 天内进行的医疗和手术史、体格检查、生命体征或实验室检查确定的良好身心健康；对于女性受试者，身体检查必须包括乳房检查和妇科检查，如果受试者在过去 18 个月内未进行过检查，则包括经阴道超声 (TVUS) 和宫颈涂片（巴氏涂片）；
• 有生育能力的女性和有异性性伴侣的可育男性受试者必须愿意使用充分的双重屏障避孕方法，从筛选到最后一次研究治疗剂量后 4 周；
• 有能力并愿意提供书面知情同意书 (IC)；
• 能够理解并遵守协议要求、说明和协议规定的限制；
• 静脉通路足以允许按照协议进行血液采样。

排除标准：

• 由肾小球滤过率 [GFR] 确定的肾功能不全 <60 mL/min/1.73 平方米；
• 肝功能检查异常 [丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2x 正常值上限 (ULN) 和胆红素 >1.5 ULN] 表明有肝肿瘤、肝病或肝损伤的病史或存在。 任何单个参数升高 >1.5 倍 ULN 都应在入组/随机化之前重新检查一次；
• 孕妇或哺乳期妇女；
• 绝经期和绝经后妇女。 绝经定义为至少 12 个月的自发性闭经且没有其他医学原因；

• 使用含雌激素或孕激素的药物。 如果使用以下物质，筛选前需要一段清除期：

  1. 阴道激素产品（环、乳膏、凝胶）：至少 4 周清除；
  2. 经皮雌激素或雌激素/孕激素：清除至少 4 周；
  3. 口服雌激素和/或孕激素：清除至少 4 周；
  4. 宫内孕激素治疗：冲洗至少 4 周；
  5. 孕激素植入物或雌激素单独注射药物治疗：至少 3 个月的洗脱期；
  6. 雌激素颗粒疗法或孕激素注射药物疗法：至少 6 个月的清除期。
• 调查员在乳房检查和/或乳房 X 线照相术/超声检查（仅在调查员认为有必要时进行）中发现任何具有临床意义的可疑乳房恶性肿瘤的女性（但是，允许通过超声确认的简单囊肿）；
• 子宫颈抹片检查发现意义未明的非典型鳞状细胞（ASC-US 或 II 级）或更高级别（低级鳞状上皮内病变 [LSIL]，] 或 III 级及更高级别的女性，非典型鳞状细胞不能排除高级鳞状细胞上皮内病变 [HSIL] [ASC-H]、HSIL、发育异常或恶性细胞）。 注意：如果进行了反射性人乳头瘤病毒 (HPV) 检测且高危癌基因 HPV 呈阴性，则允许 ASC-US 或 II 类；
• 静脉或动脉血栓栓塞性疾病史（如浅表或深静脉血栓形成、肺栓塞、中风、心肌梗塞、心绞痛等），或一级静脉血栓栓塞症（VTE）家族史；
• 已知获得性或先天性凝血病或异常凝血因子的病史，包括已知的血栓形成倾向；
• 研究者认为会妨碍安全参与研究或干扰研究程序/评估的病史或病症（例如，不稳定的心血管疾病、I 型或 II 型糖尿病、主要精神疾病、癫痫发作、卟啉症、系统性红斑狼疮, 相关妇科病理学,...);

• 对于非子宫切除受试者：

  1. 子宫癌、子宫内膜增生、异常增生的病史或存在；或者
  2. 子宫内膜息肉的存在;或者
  3. 最近 6 个月内未确诊的阴道出血或未确诊的异常子宫出血；或者
  4. 子宫内膜切除术；或者
  5. 研究者判断为禁忌使用雌激素疗法的任何子宫/子宫内膜异常。 这包括子宫腺肌病或显着肌瘤的存在或病史
• 在筛选时用异常促甲状腺激素 (TSH) 和游离甲状腺素 (fT4) 治疗甲状腺功能亢进症的受试者。 如果筛选时的 fT4 在正常范围内，则允许 TSH 低的受试者；
• 空腹血糖实验室值高于 125 mg/dL（>6.94 mmol/L）和/或糖化血红蛋白高于 7% 的受试者；
• 筛选时生命体征异常（收缩压低于 90 或高于 150 mmHg，舒张压低于 40 或高于 90 mmHg，或心率低于 50 或高于 100 bpm）；
• 患有异常脂蛋白血症（低密度脂蛋白 [LDL] >190 mg/dL [>4.91 mmol/L] 和/或甘油三酯 >300 mg/dL [>3.39 mmol/L]）的受试者；
• 在第一次研究给药前 14 天内服用处方药、非处方药 (OTC) 药物、膳食补充剂（包括维生素）或草药的受试者，扑热息痛除外，最大剂量为 1 克/剂量和最大剂量为 3 克/剂量天，最小剂量间隔为 6 小时。
• 在首次研究药物给药前 7 天内接受严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗接种的受试者；
• 目前正在接受基于雌激素的激素治疗的男性受试者；
• 年龄 >50 岁且前列腺特异性抗原 (PSA) ≥ 4.0 ng/mL 的男性受试者。 可接受在筛选后 1 年内获得的 PSA 测试结果记录；
• 患有前列腺增生或提示存在前列腺增生的排尿问题的男性受试者；
• 在筛选或基线时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体 (Ab-HCV) 呈阳性；
• 阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 筛查和/或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 病史；
• 筛选或基线时 SARS-CoV-2 的阳性检测结果；
• 有临床严重心律失常病史或尖端扭转型室性心动过速危险因素的受试者，包括不明原因的晕厥、已知的长 QT 综合征、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛，或具有临床意义的异常实验室评估，包括低钾血症、高钙血症或低镁血症；
• 对 IMP 或此类药物或其任何成分过敏/不耐受的历史或存在，或研究者认为禁忌受试者参与的药物或其他过敏史；
• 根据报告的观察结果，调查员确定筛选前 1 年内有严重酒精滥用史或筛选访视前 6 个月内经常饮酒。 酒精滥用定义为女性每周使用 >14 单位（1 单位酒精等于 250 毫升啤酒 [5%] 或 100 毫升葡萄酒 [12%] 或烈酒 [42.5 克 40% 体积的烈酒]）；
• 筛选前 1 年内有严重药物滥用史或筛选访视前 3 个月内使用软性药物（如大麻，即使法律允许），或硬性药物（如可卡因、苯环利定、快克、阿片类药物衍生物，包括海洛因和苯丙胺衍生物）在筛选前 1 年内。
• 筛选或基线药物筛选呈阳性（安非他明、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、可卡因、大麻素、阿片类药物）；
• 目前正在参加或在筛选前 30 天内参加过研究性试验的受试者；
• 作为申办者或临床研究组织 (CRO) 雇员或受研究者直接监督和/或直接参与试验的雇员的受试者；

• 捐赠或遗失

  1. 初始研究药物给药前 1 个月内≥ 450 mL 血液；
  2. ≥ 250 毫升血液在初始研究药物给药前 2 周内。