Enstaka och flera intravenösa administreringar av Estetrol (E4) hos friska vuxna volontärer

Inklusionskriterier:

• Premenopausala kvinnor i åldern 18-45 år som inte tar p-piller eller
• Män i åldern 18-60 år som är villiga att använda adekvat preventivmedel från screening till 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen;
• Body mass index (BMI) >18,0 kg/m2 och <30,0 kg/m2, och kroppsvikt ≥45,0 kg;
• Kontinuerliga icke-rökare som inte har använt tobak eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader före screening. Kotininnivå i urin vid screening <200 ng/ml;
• Kan och vill avstå från tobak, alkohol-, koffein- och xantinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, cola, choklad, energidrycker) från 48 timmar (2 dagar) före varje inresa till studieplatsen fram till utskrivning ;
• Normala 12-avlednings-EKG-fynd som bedömts av utredaren vid screening och incheckning, och bevisas av varje kriterium som anges nedan:
• Normal sinusrytm (hjärtfrekvens mellan 50 bpm och 100 bpm, inklusive);
• Fridericia-korrigerat QTc (QTcF) intervall ≤450 msek;
• QRS-intervall ≤120 ms, och bekräftat med manuell överläsning om >120 ms;
• PR-intervall ≤220 msek
• God fysisk och mental hälsa enligt bedömningen av utredaren och fastställd av medicinsk och kirurgisk historia, fysisk undersökning, vitala tecken eller laboratorietester utförda inom 28 dagar före första studieläkemedlets administrering; För kvinnliga försökspersoner måste den fysiska undersökningen innefatta bröstundersökning och gynekologisk undersökning inklusive ett transvaginalt ultraljud (TVUS) och ett cervikalt (Papanicolaou [Pap]) utstryk om patienten inte har genomgått något under de senaste 18 månaderna;
• Kvinnor i fertil ålder och fertila manliga försökspersoner med en sexpartner av annat kön måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod med dubbelbarriär från screening till 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen;
• Kapabel och villig att ge skriftligt informerat samtycke (IC);
• Kunna förstå och följa protokollkraven, instruktionerna och protokollangivna begränsningarna;
• Venös tillgång tillräckligt för att tillåta blodprov enligt protokoll.

Exklusions kriterier:

• Njurinsufficiens bestämt av glomerulär filtrationshastighet [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Historik eller närvaro av levertumörer, leversjukdom eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester [alanintransaminas (ALT) eller aspartattransaminas (AST) >2x övre normalgräns (ULN) och bilirubin >1,5 ULN]. Varje enskild parameter förhöjd >1,5 gånger ULN bör kontrolleras igen en gång före registrering/randomisering;
• Gravida eller ammande kvinnor;
• Menopausala och postmenopausala kvinnor. Klimakteriet definieras som minst 12 månader av spontan amenorré utan annan medicinsk orsak;

• Användning av läkemedel som innehåller östrogen eller gestagen. En tvättperiod krävs innan screening vid användning av:

  1. vaginala hormonella produkter (ringar, krämer, geler): tvättning i minst 4 veckor;
  2. transdermalt östrogen eller östrogen/progestin: tvättning i minst 4 veckor;
  3. oralt östrogen och/eller gestagen: tvättning i minst 4 veckor;
  4. intrauterin gestagenbehandling: tvättning i minst 4 veckor;
  5. progestinimplantat eller enbart östrogen injicerbar läkemedelsbehandling: tvättning i minst 3 månader;
  6. östrogenpelletsbehandling eller progestininjicerbar läkemedelsbehandling: tvättning i minst 6 månader.
• Kvinnor som har några kliniskt signifikanta fynd som utredaren hittat vid bröstundersökningen och/eller vid mammografi/ultraljud (utförs endast om utredaren anser det nödvändigt) misstänkta för bröstmalignitet (enkla cystor bekräftade med ultraljud är dock tillåtna);
• Kvinnor som har ett Pap-test med atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse (ASC-US eller klass II) eller högre (låggradig skivepitelskada [LSIL],] eller klass III och högre, atypiska skivepitelceller kan inte utesluta höggradig skivepitel intraepitelial lesion [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastiska eller maligna celler). Obs: ASC-US eller klass II är tillåtet om ett reflextest av humant papillomvirus (HPV) utförs och är negativt för högriskonkogen HPV;
• Anamnes med venös eller arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. ytlig eller djup ventrombos, lungemboli, stroke, hjärtinfarkt, angina pectoris, etc.), eller första gradens familjehistoria av venös tromboembolism (VTE);
• Anamnes med känd förvärvad eller medfödd koagulopati eller onormala koagulationsfaktorer, inklusive känd trombofili;
• Medicinsk historia eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utesluta säker studiedeltagande eller störa studieprocedurer/bedömningar (t.ex. instabil hjärt-kärlsjukdom, typ I- eller typ II-diabetes, allvarlig psykiatrisk störning, kramper, porfyri, systemisk lupus erythematosus , relevant gynekologisk patologi,...);

• För icke-hysterektomerade personer:

  1. historia eller närvaro av livmodercancer, endometriehyperplasi, störda proliferativa fynd; eller
  2. närvaro av endometriepolyper; eller
  3. odiagnostiserad vaginal blödning eller odiagnostiserad onormal livmoderblödning under de senaste 6 månaderna; eller
  4. endometrieablation; eller
  5. någon uterin/endometrieabnormalitet som, enligt utredarens bedömning, kontraindicerar användningen av östrogenterapi. Detta inkluderar förekomst eller historia av adenomyos eller signifikant myom
• Försökspersoner som har otillräckligt behandlat hypertyreos med onormalt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och fritt tyroxin (fT4) vid screening. Försökspersoner med lågt TSH är tillåtna om fT4 vid screening ligger inom normalområdet;
• Försökspersoner som har laboratorievärden av fasteglukos över 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) och/eller glykerat hemoglobin över 7 %;
• Vitala tecken (systoliskt blodtryck lägre än 90 eller över 150 mmHg, diastoliskt tryck lägre än 40 eller över 90 mmHg, eller hjärtfrekvens lägre än 50 eller över 100 slag/min) vid screening;
• Försökspersoner som har dyslipoproteinemi (lågdensitetslipoprotein [LDL] >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] och/eller triglycerider >300 mg/dL [>3,39 mmol/L]);
• Försökspersoner som tar receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, kosttillskott (inklusive vitaminer) eller naturläkemedel inom 14 dagar före den första studiedosen, förutom paracetamol med högst 1 g/dos och högst 3 g/ dag med minsta dosintervall på 6 timmar.
• Försökspersoner som fått vaccination mot allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) inom 7 dagar före den första studiemedicineringsdosen;
• Manliga försökspersoner som för närvarande får östrogenbaserad hormonbehandling;
• Manliga försökspersoner >50 år med prostataspecifikt antigen (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Dokumenterade PSA-testresultat som erhållits inom 1 år efter screening är acceptabla;
• Manliga försökspersoner med prostatahyperplasi eller miktionsproblem som tyder på närvaron av prostatahyperplasi;
• Positivt för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp (Ab-HCV) vid screening eller baslinje;
• Positiv screening för humant immunbristvirus (HIV) och/eller en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS);
• Positivt testresultat för SARS-CoV-2 vid screening eller baslinje;
• Försökspersoner som har en historia av kliniskt allvarlig arytmi eller riskfaktorer för torsades de pointes, inklusive oförklarlig synkope, känt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, angina eller kliniskt signifikanta onormala laboratoriebedömningar inklusive hypokalemi, hyperkalcemi eller hypomagnesemi;
• Historik eller närvaro av allergi/intolerans mot IMP eller läkemedel av denna klass eller någon komponent av den, eller historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens åsikt, kontraindikerar försökspersonens deltagande;
• Historik av betydande alkoholmissbruk inom 1 år före screening eller regelbunden användning av alkohol inom 6 månader före screeningbesöket enligt bestämt av utredaren, baserat på rapporterade observationer. Alkoholmissbruk definieras som användning av >14 enheter per vecka för kvinnor (en enhet alkohol är lika med 250 ml öl [5 %] eller 100 ml vin [12 %] eller sprit [42,5 g 40 volymprocent sprit]);
• Historik av betydande drogmissbruk inom 1 år före screening eller användning av mjuka droger (som marijuana, även om det är lagligt tillåtet) inom 3 månader före screeningbesöket, eller hårda droger (som kokain, fencyklidin, crack, opioidderivat inklusive heroin och amfetaminderivat) inom 1 år före screening.
• Positiv drogscreening (amfetaminer, barbiturater, bensodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater) vid screening eller baslinje;
• Försökspersoner som för närvarande deltar i eller har deltagit i en undersökning inom 30 dagar före screening;
• Försökspersoner som är anställda av sponsor eller klinisk forskningsorganisation (CRO) eller anställda under direkt övervakning av utredaren och/eller är direkt involverade i försöket;

• Donation eller förlust av

  1. ≥ 450 ml blod inom 1 månad före initial administrering av studieläkemedlet;
  2. ≥ 250 ml blod inom 2 veckor före initial administrering av studieläkemedlet.