Pojedyncze i wielokrotne podania dożylne estetrolu (E4) zdrowym dorosłym ochotnikom

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety przed menopauzą w wieku 18-45 lat, które nie stosują doustnych środków antykoncepcyjnych lub
• Mężczyźni w wieku 18-60 lat, którzy chcą stosować odpowiednią antykoncepcję od badania przesiewowego do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• Wskaźnik masy ciała (BMI) >18,0 kg/m2 i <30,0 kg/m2 oraz masa ciała ≥45,0 kg;
• Osoby niepalące stale, które nie używały tytoniu ani wyrobów zawierających nikotynę w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Poziom kotyniny w moczu podczas badania przesiewowego <200 ng/ml;
• Zdolny i chętny do powstrzymania się od spożywania tytoniu, alkoholu, napojów zawierających kofeinę i ksantynę (np. kawy, herbaty, coli, czekolady, napojów energetycznych) od 48 godzin (2 dni) przed każdym przyjęciem do ośrodka badawczego do wypisu ;
• Prawidłowe wyniki 12-odprowadzeniowego EKG, ocenione przez Badacza podczas badania przesiewowego i odprawy, poparte każdym z poniższych kryteriów:
• Normalny rytm zatokowy (tętno od 50 do 100 uderzeń na minutę włącznie);
• Odstęp QTc skorygowany metodą Fridericii (QTcF) ≤450 ms;
• odstęp QRS ≤120 ms i potwierdzony ręcznym odczytem, ​​jeśli >120 ms;
• Odstęp PR ≤220 ms
• dobry stan zdrowia fizycznego i psychicznego oceniany przez badacza i określony na podstawie wywiadu lekarskiego i chirurgicznego, badania fizykalnego, parametrów życiowych lub badań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku; W przypadku pacjentek badanie fizykalne musi obejmować badanie piersi i badanie ginekologiczne, w tym USG przezpochwowe (TVUS) i wymaz z szyjki macicy (Papanicolaou [Pap]), jeśli pacjentka nie przeszła takiego badania w ciągu ostatnich 18 miesięcy;
• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni z partnerem seksualnym innej płci muszą być chętni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podwójnej bariery od badania przesiewowego do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody (IC);
• Potrafi zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole;
• Dostęp żylny wystarczający do pobrania krwi zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

• Niewydolność nerek określona na podstawie współczynnika przesączania kłębuszkowego [GFR] <60 ml/min/1,73 m2;
• Historia lub obecność guzów wątroby, choroby wątroby lub uszkodzenia wątroby, na co wskazują nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby [transaminaza alaninowa (ALT) lub transaminaza asparaginianowa (AST) >2x górna granica normy (GGN) i stężenie bilirubiny >1,5 GGN]. Każdy pojedynczy parametr podwyższony >1,5-krotnie powyżej GGN należy raz ponownie sprawdzić przed włączeniem/randomizacją;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Kobiety w okresie menopauzy i po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako co najmniej 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki bez innej przyczyny medycznej;

• Stosowanie leków zawierających estrogen lub progestagen. Okres wymywania jest wymagany przed badaniem przesiewowym w przypadku użycia:

  1. produkty hormonalne dopochwowe (krążki, kremy, żele): wypłukiwanie co najmniej 4 tygodnie;
  2. estrogen przezskórny lub estrogen/progestagen: wypłukiwanie przez co najmniej 4 tygodnie;
  3. doustne estrogeny i/lub progestyny: wypłukiwanie przez co najmniej 4 tygodnie;
  4. wewnątrzmaciczna terapia progestagenowa: wymywanie przez co najmniej 4 tygodnie;
  5. implanty progestynowe lub sam estrogen w postaci iniekcji: wymywanie przez co najmniej 3 miesiące;
  6. peletkowa terapia estrogenowa lub progestagenowa terapia lekowa w postaci iniekcji: wypłukanie przez co najmniej 6 miesięcy.
• Kobiety, u których w badaniu piersi i/lub badaniu mammograficznym/USG (wykonanym tylko wtedy, gdy zostanie to uznane za konieczne przez Badacza) stwierdzone przez Badacza jakiekolwiek istotne klinicznie zmiany, są podejrzane o nowotwór złośliwy piersi (dopuszczalne są jednak torbiele proste potwierdzone badaniem USG);
• Kobiety, u których w badaniu cytologicznym wykryto atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US lub klasa II) lub wyższe (śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe niskiego stopnia [LSIL]) lub klasy III i wyższe, atypowe komórki płaskonabłonkowe, nie mogą wykluczyć raka płaskonabłonkowego wysokiego stopnia zmiany śródnabłonkowe [HSIL] [ASC-H], HSIL, komórki dysplastyczne lub złośliwe). Uwaga: ASC-US lub klasa II jest dozwolona, ​​jeśli wykonano badanie odruchowego wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) i jest ono ujemne w kierunku onkogenu HPV wysokiego ryzyka;
• Historia żylnej lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (np. zakrzepica żył powierzchownych lub głębokich, zatorowość płucna, udar, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna itp.) lub wywiad rodzinny pierwszego stopnia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ);
• Historia znanej nabytej lub wrodzonej koagulopatii lub nieprawidłowych czynników krzepnięcia, w tym znanej trombofilii;
• Historia medyczna lub stan chorobowy, który zdaniem badacza uniemożliwiłby bezpieczny udział w badaniu lub zakłóciłby procedury/ocenę badania (np. niestabilna choroba układu krążenia, cukrzyca typu I lub typu II, poważne zaburzenie psychiczne, drgawki, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy , odpowiednia patologia ginekologiczna,…);

• Dla pacjentek bez histerektomii:

  1. historia lub obecność raka macicy, rozrost endometrium, zaburzenia proliferacji; Lub
  2. obecność polipów endometrium; Lub
  3. niezdiagnozowane krwawienie z pochwy lub niezdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z macicy w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Lub
  4. ablacja endometrium; Lub
  5. wszelkie nieprawidłowości macicy/endometrium, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do stosowania terapii estrogenowej. Obejmuje to obecność lub historię adenomiozy lub znacznego mięśniaka
• Osoby, które niewłaściwie leczyły nadczynność tarczycy nieprawidłowym stężeniem hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (fT4) podczas badań przesiewowych. Pacjenci z niskim TSH są dopuszczani, jeśli fT4 podczas badania przesiewowego mieści się w normalnym zakresie;
• Osoby, u których laboratoryjne wartości glukozy na czczo przekraczają 125 mg/dl (>6,94 mmol/l) i/lub stężenie hemoglobiny glikowanej przekracza 7%;
• nieprawidłowości parametrów życiowych (ciśnienie skurczowe poniżej 90 lub powyżej 150 mmHg, ciśnienie rozkurczowe poniżej 40 lub powyżej 90 mmHg lub częstość akcji serca poniżej 50 lub powyżej 100 uderzeń na minutę) podczas badania przesiewowego;
• Osoby z dyslipoproteinemią (lipoproteiny o małej gęstości [LDL] >190 mg/dl [>4,91 mmol/l] i/lub trójglicerydy >300 mg/dl [>3,39 mmol/l]);
• Osoby przyjmujące leki na receptę, leki dostępne bez recepty (OTC), suplementy diety (w tym witaminy) lub preparaty ziołowe w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badaną, z wyjątkiem paracetamolu o maksymalnej dawce 1 g i maksymalnie 3 g/ dzień z minimalnym odstępem między dawkami wynoszącym 6 godzin.
• Osoby otrzymujące szczepienie przeciwko koronawirusowi zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
• mężczyzn otrzymujących obecnie terapię hormonalną opartą na estrogenie;
• Mężczyźni w wieku >50 lat ze swoistym antygenem sterczowym (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Dopuszczalne są udokumentowane wyniki badań PSA uzyskane w ciągu 1 roku od badania przesiewowego;
• Mężczyźni z przerostem gruczołu krokowego lub problemami z oddawaniem moczu, które sugerują obecność przerostu gruczołu krokowego;
• Pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (Ab-HCV) podczas badania przesiewowego lub na początku badania;
• Dodatni wynik badania przesiewowego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i/lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w wywiadzie;
• Pozytywny wynik testu na obecność SARS-CoV-2 podczas badania przesiewowego lub na początku badania;
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały klinicznie poważne zaburzenia rytmu lub czynniki ryzyka torsades de pointes, w tym niewyjaśnione omdlenia, znany zespół długiego odstępu QT, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa lub klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym hipokaliemia, hiperkalcemia lub hipomagnezemia;
• Historia lub obecność alergii/nietolerancji na IMP lub leki tej klasy lub jakikolwiek ich składnik, lub historia leku lub innej alergii, która w opinii Badacza jest przeciwwskazaniem do udziału uczestnika;
• Historia znacznego nadużywania alkoholu w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową, zgodnie z ustaleniami Badacza na podstawie zgłoszonych obserwacji. Nadużywanie alkoholu definiuje się jako spożywanie >14 jednostek tygodniowo przez kobiety (jedna jednostka alkoholu odpowiada 250 ml piwa [5%] lub 100 ml wina [12%] lub napojów spirytusowych [42,5 g spirytusu 40% objętości]);
• Znaczące nadużywanie narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub zażywanie narkotyków miękkich (takich jak marihuana, nawet jeśli jest to prawnie dozwolone) w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową lub twardych narkotyków (takich jak kokaina, fencyklidyna, crack, pochodne opioidów, w tym heroina i pochodne amfetaminy) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków (amfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kokaina, kannabinoidy, opiaty) podczas badania przesiewowego lub na początku badania;
• Osoby, które obecnie uczestniczą lub brały udział w badaniu naukowym w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym;
• Osoby będące pracownikami Sponsora lub Organizacji Badań Klinicznych (CRO) lub pracownikami bezpośrednio nadzorowanymi przez Badacza i/lub bezpośrednio zaangażowanymi w badanie;

• Darowizna lub utrata

  1. ≥ 450 ml krwi w ciągu 1 miesiąca przed pierwszym podaniem badanego leku;
  2. ≥ 250 ml krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.